Méningites et septicémies à méningocoques

Envoyer par email

Séparez les adresses par des virgules

Mis à jour le

L’infection invasive à méningocoque (IIM) - méningite et méningococcémie - connaît deux pics distincts : l’un au cours des premières années de vie et l’autre au moment de l’adolescence, en lien respectivement avec l’immaturité immunitaire et l’augmentation du portage.
La vaccination contre les IMM de sérogroupe C est obligatoire pour tous les nourrissons nés à partir du 1er janvier 2018.
Les infections à méningocoque sont dues à une bactérie, Neisseria meningitidis, principalement de sérogroupes A, B, C, W et Y. En France, les principaux sérogroupes sont le B et le C. La bactérie Neisseria meningitidis est responsable de près de la moitié des méningites bactériennes de l’enfant de 0 à 18 ans. Les infections invasives à méningocoques (IIM) sont une cause importante de morbidité et mortalité.
Le méningocoque est un germe fragile qui ne survit pas dans le milieu extérieur. Sa transmission est interhumaine par les sécrétions rhino-pharyngées lors de contacts proches. La transmission est favorisée dans le foyer familial ou les conditions de vie en collectivité. Lors de la survenue d’un cas d’IIM, on estime qu’il y a un risque de transmission pour les personnes ayant eu un contact rapproché (moins d’un mètre) et en face-à-face avec le cas, dans les dix jours ayant précédé la survenue de l’IIM. La probabilité de transmission augmente avec la durée et l’intensité du contact. Bien que rare, la transmission sexuelle est possible.

Clinique

Le méningocoque est une bactérie strictement humaine, sujette à de fréquentes variations génétiques par transformation et recombinaison. Ces phénomènes génèrent de nouveaux variants antigéniques qui peuvent entraîner l'émergence de souches épidémiques.

Cette bactérie se présente le plus souvent comme une espèce commensale du rhinopharynx. On estime que 5 à 10% de la population sont porteurs asymptomatiques de méningocoque. Le taux de portage varie avec l’âge. Une méta-analyse a permis d’estimer le taux en fonction de l’âge : il passait de 4,5% chez les enfants, à 23,7% chez les jeunes adultes âgés de 19 ans, et diminuait ensuite pour atteindre 7,8% chez les personnes âgées de 50 ans et plus. Si l’acquisition d’un méningocoque conduit le plus souvent à un portage asymptomatique, elle est rarement suivie d’une infection invasive à méningocoque.

Celle-ci peut se produire notamment lors de l’acquisition de souche hyper-invasive. La réceptivité de l’hôte (immaturité immunitaire du petit nourrisson ou facteurs d’immunosuppression) et une infection virale récente des voies aériennes (grippe) jouent également un rôle majeur dans la survenue d’une IIM.

Le méningocoque possède une capsule polyosidique qui détermine son sérogroupe. Parmi les douze sérogroupes décrits, les sérogroupes A, B, C, X, Y et W sont responsables de la majorité des IIM. Dans les pays industrialisés, les IIM surviennent majoritairement sous forme de cas sporadiques, parmi lesquels prédominent les sérogroupes B, C, W et Y.

Formes cliniques principales d’infections invasives méningococciques

  • La méningite, la forme clinique la plus fréquente.
    • Le diagnostic est facile lorsque l’on est en présence : d’un syndrome infectieux avec fièvre à début brutal, avec céphalées, vomissements et photophobie. Le purpura, la raideur méningée et l’altération de la conscience apparaissent plus tardivement.
    • Le diagnostic est plus difficile chez le nourrisson où seuls 32% des nourrissons < 1 an présentent une raideur de la nuque ; cette raideur de nuque est parfois remplacée par une hypotonie axiale. Les éléments cliniques évocateurs sont : le caractère grognon, les geignements, les troubles de la conscience, un comportement inhabituel ou un refus de l’alimentation. Chez le nourrisson le bombement de la fontanelle est associé à une forte probabilité de méningite.
  • Les méningococcémies qui ne sont pas obligatoirement associées à des méningites. Les méningococcémies peuvent se compliquer de chocs septiques foudroyants et réaliser un tableau de Purpura fulminans (1/4 des IMM environ). Ce purpura se caractérise par la présence d’un purpura dont les éléments s’étendent rapidement en taille et en nombre, avec au moins un élément nécrotique ou ecchymotique de plus de trois millimètres de diamètre associé à un syndrome infectieux sévère, non attribué à une autre étiologie. Il existe une altération de l'état général ainsi que des troubles digestifs (vomissements, douleurs abdominales et de la circulation périphérique). L’état de choc témoigne de l’extrême gravité de ce syndrome.
    Le purpura peut être précédé voire remplacé par une éruption d'allure maculopapuleuse. 
    Certains signes précoces de sepsis sont fréquemment retrouvés: douleurs aux jambes, refus de marcher, troubles de la température et de la coloration des extrémités ou encore angoisse chez l’adolescent.

Même en cas de prise en charge précoce, ces infections peuvent conduire au décès ou laisser des séquelles importantes.

Des localisations extra-méningées plus rares doivent être connues et recherchées, comme les arthrites (septiques ou réactionnelles), endophtalmies, urétrites, péricardites, myocardites, tamponnade, épiglottes, pleurésies, pneumonies invasives confirmées par la découverte d’une bactériémie, formes abdominales (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées voire tableau pseudo chirurgical).

Pronostic

Les IIM entraînent, dans 10 à 20% des cas, des séquelles définitives à type de nécrose cutanée (10%) avec ou sans amputation, de déficit du neuro-développement (7% des cas), de surdité (4% des cas), d’épilepsie, de troubles visuels.

La létalité était de 12% en France parmi les cas d’IIM survenus en 2017.

Épidémiologie

L’incidence des IIM connaît une distribution bimodale avec deux pics distincts : l’un au cours des premières années de vie, et l’autre au moment de l’adolescence, en lien respectivement avec l’immaturité immunitaire et l’augmentation du taux de portage.

Les cas surviennent la plupart du temps sous forme sporadique. Une diversité clonale est observée parmi les souches circulantes. Des foyers de cas peuvent survenir dans la population ou au sein de collectivités en lien avec des souches appartenant à des complexes clonaux hyper invasifs.

La surveillance des IIM repose sur la déclaration obligatoire (DO) et la caractérisation des souches par le Centre national de référence (CNR) des méningocoques.

Au cours des dernières années, entre 2010 et 2017, entre 426 et 585 cas annuels ont été déclarés, ce qui correspond à une incidence moyenne annuelle de 0,90/100000 (de 0,7 à 1 cas pour 100000 habitants selon l’année) après correction pour la sous-notification. Les cas secondaires représentent 1 à 2% de l’ensemble des cas déclarés. Environ un tiers des cas secondaires surviennent dans le milieu familial, un tiers en milieu scolaire et le dernier tiers dans des contextes variés (groupe d’amis, université, EHPAD, fréquentation d’une soirée/fête commune, etc).

La majorité des IIM concernent les sujets non immunisés venant d’acquérir une souche invasive. Les tranches d’âge les plus touchées, tous sérogroupes confondus, sont les enfants de moins de 1 an, puis de 1 à 4 ans et les adolescents de 15 à 24 ans.

Selon les dernières données disponibles, il y a eu, en 2017, 546 cas d’IIM notifiés dont 62 décès (12%) (voir figure 1) :

  • Le sérogroupe B reste prédominant en France. Il représentait, en 2017, 42% des souches responsables d’IIM. Son taux de notification en 2017 était de 0,34/100000 habitants (226 cas). Pour la première fois depuis 2002, la proportion de cas liés au sérogroupe B était inférieure à 50% tandis que la part des cas liés aux autres sérogroupes était en augmentation.
    La proportion de cas dus au sérogroupe B est élevée chez les enfants. En 2017, le sérogroupe B était majoritaire chez les enfants âgés de moins de 15 ans (62% des cas) mais pas dans les autres classes d’âge dans lesquelles les autres sérogroupes étaient davantage représentés. 
    La létalité pour les IIM B est la plus faible (5%) en comparaison avec les autres sérogroupes.
  • Le sérogroupe C représentait, en 2017, 28% des cas déclarés. L’incidence des IIM C connaît des fluctuations cycliques : un pic d’incidence est survenu en 1992, puis un deuxième en 2002, année au cours de laquelle le taux d’incidence a atteint 0,4/100000 habitants. Après une baisse entre 2003 et 2010, une tendance à l’augmentation est observée depuis 2011, témoignant d’un nouveau cycle épidémique. En 2017, le taux d’incidence était de 0,22/100000 habitants (149 cas). 
    En 2017, 44 cas sont survenus chez des sujets âgés de 1 à 24 ans non vaccinés. Entre 2011 et 2017, ce chiffre s'élève à 342 cas à l'origine de 32 décès. Chez les nourrissons de moins de un an, pour lesquels une augmentation importante a été observée entre 2010 et 2016, le taux de déclaration a baissé en 2017 ce qui pourrait être lié à l’introduction de la vaccination à l’âge de 5 mois dans le calendrier vaccinal des nourrissons à partir de 2017. Chez les adultes âgés de 25 ans et plus, le taux de déclaration a continué à augmenter en 2017.
  • Le sérogroupe W était à l’origine d’une faible proportion de cas en France (3-5% des cas avant 2015), avec des augmentations ponctuelles liés à des épidémies internationales (épidémie liée au pèlerinage à La Mecque en 2000 et dans plusieurs pays africains au début des années 2000). Depuis 2015, une augmentation de l’incidence des IIM W est observée en France (de 19 cas en 2014 à 74 cas en 2017). Cette augmentation est liée à l’expansion d’un nouveau variant dénommé « UK-2013 » rattaché à un groupe de souches « hyper-invasives ». La létalité des cas liés à ce variant est élevée (32% en 2017). Par ailleurs, deux foyers de cas sont survenus dans des milieux étudiants en 2016 et 2017. Bien que le nombre de cas reste peu élevé en comparaison avec les autres sérogroupes, cette augmentation est préoccupante en raison de la létalité élevée et du potentiel de transmission que semble présenter le variant « UK-2013 ». Ce variant a été à l’origine d’augmentation d’incidence dans plusieurs pays, notamment au Royaume-Uni et aux Pays-Bas, où des programmes de vaccination reposant sur le vaccin ACWY ont été mis en place.
  • Le sérogroupe Y. Une tendance à l’augmentation de l’incidence des IIM lié à ce sérogroupe est observée depuis 2010 (15% des souches responsables d'IIM en 2017). Le nombre de cas est passé de 27 cas en 2010 à 78 cas en 2017.
    Entre 2010 et 2017, le taux de déclaration a triplé chez les personnes âgées de 25 à 59 ans (avec un nombre de cas passant de 6 à 20 cas) et a été multiplié par plus de 8 chez les personnes âgées de 60 ans et plus (avec un nombre de cas passant de 4 à 33).

Télécharger et imprimer la figure

Couverture vaccinale

Même si elle est en progression régulière, la couverture vaccinale actuelle contre le méningocoque C reste insuffisante pour obtenir une immunité de groupe permettant de protéger les sujets non vaccinés et notamment les nourrissons, les plus affectés par la maladie. Ce sont les adolescents et les jeunes adultes qui présentent les couvertures vaccinales les plus faibles (voir tableau ci-dessous), alors que le risque d’IIM C est élevé dans ces tranches d’âge et que leur immunisation est essentielle à l’établissement d’une immunité de groupe compte tenu de la fréquence du portage à ces âges.

Tableau. Couverture vaccinale contre le méningocoque C, en France, au 31 décembre 2017.

Âges

Couverture vaccinale

24 mois

73%

2-4 ans

72%

5-9 ans

65%

10-14 ans

40%

15-19 ans

28%

20-24 ans

15%

Télécharger et imprimer le tableau

Le vaccin contre Les Méningites et septicémies à méningocoques

RECOMMANDATIONS GÉNÉRALES

Nourrissons

La vaccination contre les infections invasives à méningocoque C avec un vaccin conjugué est obligatoire pour tous les nourrissons à l’âge de 5 mois avec 1 dose de vaccin méningococcique C, suivie d’1 dose de rappel à 12 mois (dans la mesure du possible avec le même vaccin). Cette vaccination sera exigée pour l’entrée ou le maintien en collectivité pour les enfants nés à partir du 1er janvier 2018.

Un intervalle minimum de six mois sera respecté entre l’administration des deux doses.

À partir de 1 an

La vaccination est recommandée pour toutes les personnes âgées de 12 mois à 24 ans révolus, n’ayant pas reçu de primovaccination antérieure, avec une dose unique de vaccin méningococcique C.

RECOMMANDATIONS PARTICULIERES

Les vaccinations contre les méningocoques de sérogroupes A, C, W et Y (vaccin tétravalent ACWY) et les méningocoques de sérogroupe B sont recommandées chez les sujets à risque :

  • les personnes porteuses d’un déficit en fraction terminale du complément, ou recevant un traitement anti-C5 dont l’éculizumab (Soliris®) ;
  • les personnes porteuses d’un déficit en properdine ;
  • les personnes présentant une asplénie anatomique ou fonctionnelle ;
  • les personnes ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Pour ces personnes, un rappel avec un vaccin tétravalent ACWY est recommandé tous les cinq ans.

Concernant la vaccination par Bexsero®, la nécessité de rappels itératifs et le délai entre ces éventuels rappels ne sont pas définis.

RECOMMANDATIONS PROFESSIONNELLES

Les vaccinations contre les infections à méningocoque de sérogroupe B et de sérogroupes A, C, W et Y sont recommandées chez les personnels des laboratoires de recherche travaillant sur le méningocoque.

RECOMMANDATIONS POUR LES VOYAGEURS

Pour les voyageurs, la vaccination au moins dix jours avant le départ est recommandée pour :

  • les personnes se rendant dans une zone d’endémie (en particulier « la ceinture de la méningite » en Afrique (voir la figure 2), au moment de la saison sèche (hiver et printemps) ou dans toute autre zone où sévit une épidémie, en cas de résidence ou de séjour en contact étroit avec la population locale. Les vaccins recommandés dans ces circonstances sont :
    • en cas d’épidémie due au méningocoque de sérogroupe C : à partir de l’âge de 2 mois, avec le vaccin méningococcique C ou avec le vaccin Nimenrix® dirigé contre les sérogroupes ACWY à partir de 6 semaines ;
    • en cas d’épidémie due au méningocoque de sérogroupe A, W ou Y avec un vaccin tétravalent ACWY (Nimenrix® à partir de 6 semaines, ou Menveo® à partir de 2 ans).
  • les personnes se rendant dans une zone d’endémie pour y exercer une activité dans le secteur de la santé ou auprès de réfugiés, quelle que soit la saison, avec un vaccin polyosidique conjugué ACWY.

Pour les personnes se rendant en pèlerinage à la Mecque (Hadj ou Umra), la vaccination contre les infections invasives à méningocoque avec un vaccin tétravalent ACWY, datant de plus de dix jours et de moins de trois ans, est obligatoire pour l’obtention des visas en raison d’un important risque de contage par des souches du sérogroupe W.

Les recommandations propres à chaque pays sont consultables sur le site France Diplomatie.

Télécharger et imprimer la figure

SCHÉMA DE VACCINATION

Nourrissons

Vaccination obligatoire contre le méningocoque C pour les nourrissons nés à partir du 1er janvier 2018 avec une dose à 5 mois et une dose à 12 mois (Neisvac®).

À partir de de 12 mois

  • Si l’enfant a reçu une 1re dose avant l’âge de 12 mois : faire une 2e dose. Cette 2e dose doit être administrée au moins un mois après la 1re dose et au plus tard, jusqu’à 24 ans révolus.
  • Personne âgée de 1 à 24 ans et n'ayant pas été vaccinée avant 12 mois : 1 dose unique.

Personnes à risque d’infection à méningocoque conjugué ACYW

Vaccin

Indications

Schéma de primovaccination

Rappel

Nimenrix®

Nourrissons de 6 semaines à 12 mois

2 doses (délai entre 2 doses de deux mois)

A partir de l’âge de 12 mois

Enfants à partir de 12 mois, adolescents adultes

1 dose

Tous les cinq ans

Menveo®

Enfants âgés de plus de 2 ans, adolescents et adultes

1 dose

Tous les cinq ans

Télécharger et imprimer le tableau

Personnes à risque d’infection à méningocoque B

Télécharger et imprimer le tableau

VACCINATION AUTOUR D’UN CAS D'IIM

Prophylaxie pour les personnes "contact" : la prise en charge d'une personne au contact d'une personne malade (sujet contact) doit être réalisée conformément aux dernières recommandations en vigueur (instruction n° DGS/SP/2018/163 du 27 juillet 2018 relative à la prophylaxie des IMM). 

Cette conduite à tenir prend en compte la nouvelle recommandation d’obligation de vaccination contre le méningocoque de sérogroupe C (une dose à cinq mois et à 12 mois ou 1 dose si la vaccination n’a été débutée qu’à douze mois). 

Sujets contacts d’un cas d’infection à méningocoque de sérogroupes A, W ou Y

La vaccination est recommandée en sus de l’antibioprophylaxie. Elle doit être réalisée au plus tard dans les dix jours qui suivent le dernier contact avec le cas index.

Télécharger et imprimer le tableau

Sujets contacts d’un cas d’infection à méningocoque de sérogroupe C

La vaccination contre le sérogroupe C est recommandée en sus de l’antibioprophylaxie. Elle doit être réalisée au plus tard dans les dix jours qui suivent le dernier contact avec le cas index.

Télécharger et imprimer le tableau

Sujets contacts d’un cas d’infection à méningocoque de sérogroupe B

La vaccination contre les IIM de sérogroupe B n’est pas recommandée pour les sujets contacts de cas sporadiques d’IIM B en sus de l’antibioprophylaxie qui représente le moyen le plus efficace de prévention des cas secondaires.

La vaccination contre les IIM B avec le vaccin Bexsero® n’est recommandée que pour des populations cibles dans le cadre de situations spécifiques (foyer de cas ou hyper-endémie) dans une population ou une zone géographique.

Les indications de vaccination autour de cas groupés figurent dans l’instruction relative à la prophylaxie des IIM.

La réponse vaccinale est basée sur l’immunogénicité, évaluée au travers de l’activité bactéricide des anticorps sériques dirigés contre les différents sérogroupes.

Vaccins méningococciques polyosidiques conjugués

Vaccins conjugués monovalents C (Menjugate®, NeisVac®)

L’efficacité du vaccin méningococcique C conjugué a été initialement mesurée au Royaume-Uni, après son introduction dans le programme de vaccination des nourrissons (à 2, 3 et 4 mois) associée à une campagne de vaccination de rattrapage des moins de 18 ans. Elle a été estimée, dans l’année qui a suivi la vaccination, à 93% [IC95% ; 67-99%] chez les nourrissons vaccinés en routine, et elle était également élevée dans les autres classes d’âge. Les études d’impact réalisées au Royaume-Uni et aux Pays-Bas ont permis de confirmer l’efficacité des programmes de vaccination contre le méningocoque C avec une diminution rapide et durable de l’incidence des IIM liées au sérogroupe C dans l’ensemble des classes d’âge. Les stratégies reposaient sur l’obtention rapide d’une immunité de groupe grâce aux couvertures vaccinales élevées dans l’ensemble des classes d’âge ciblées par la vaccination et notamment les adolescents et jeunes adultes.

La durée de protection individuelle après la vaccination contre le méningocoque C n’est pas établie. Plusieurs études ont montré la baisse du taux d’anticorps contre le méningocoque C et de l’efficacité vaccinale après la vaccination lorsqu’elle était réalisée tôt dans l’enfance. Dans certains pays, la protection à long terme repose sur l’immunité collective forte qui a permis de presque faire disparaitre la circulation des méningocoques C. Les données épidémiologiques françaises et internationales sont suivies avec attention pour évaluer la nécessité d’un rappel chez les sujets ayant reçu une primovaccination tôt dans l’enfance.

En France, la vaccination systématique contre les IIM C a été mise en place à partir de 2010. Après une étude médico-économique comparative de type coût-efficacité et au vu des expériences anglaise et hollandaise, la stratégie mise en place en 2010 a été la vaccination systématique des nourrissons âgés de 12 à 24 mois avec une seule dose de vaccin méningococcique C associée à un rattrapage jusqu’à 24 ans révolus. Cette stratégie avait une composante de protection individuelle et une composante de protection collective. L’objectif était d’obtenir rapidement une couverture vaccinale élevée dans l’ensemble des classes d’âge ciblées par la vaccination pour induire une immunité de groupe susceptible de protéger indirectement les sujets non vaccinés, notamment les nourrissons les plus affectés par les IIM.

L’évolution de l’épidémiologie des IIM C depuis l’introduction de la vaccination a montré un impact limité de la vaccination contre le méningocoque C sur l’incidence de la maladie dans le contexte d’un nouveau cycle épidémique ayant démarré en 2010.

Le taux d’incidence des IIM C est resté stable chez les 1-24 ans tandis qu’il a augmenté entre 2011 et 2016 dans la tranche d’âge des moins de 1 an pour lesquels était attendu le bénéfice d’une immunité de groupe. Ces résultats sont à mettre en relation avec des taux de couverture vaccinale insuffisants, notamment des adolescents et des jeunes adultes chez lesquels les taux de portage sont les plus élevés.

Entre 2011 et 2017, 342 cas d’IIM C (dont 32 décès) sont survenus chez des personnes âgées de 1 à 24 ans non vaccinées et 497 cas d’IIM C (dont 76 décès) sont survenus chez des nourrissons de moins de 1 an et des adultes. Une grande partie de ces cas et décès auraient pu être évitée si la couverture vaccinale des 1-24 ans avait été suffisante pour induire une immunité de groupe dans l’ensemble de la population.

En attendant d’atteindre cette immunité de groupe susceptible de protéger les nourrissons de moins de 1 an, qui sont les plus à risque de contracter une forme grave d’IIM C, la vaccination des nourrissons contre le méningocoque C est obligatoire à l'âge de 5 mois avec un rappel à 12 mois, en maintenant le rattrapage vaccinal jusqu’à l’âge de 24 ans inclus. Cette vaccination sera exigée pour l’entrée ou le maintien en collectivité pour les enfants nés à partir du 1er janvier 2018.

Les vaccins méningococciques polyosidiques ACWY conjugués (Menveo®, Nimenrix®)

Nimenrix®

L’immunogénicité du vaccin Nimenrix® (A, C, Y, W-TT) a été évaluée dans des essais cliniques chez des sujets âgés de 1 an à plus de 55 ans (dossier AMM européenne). Nimenrix® s’est montré aussi immunogène que les comparateurs pour les quatre valences.

La persistance des anticorps a été évaluée à deux ans après la vaccination. Une baisse progressive et continue de la réponse vaccinale est observée pour les quatre antigènes avec toutefois la persistance de taux élevés de protection dans toutes les tranches d’âge.

Une étude incluant 2000 enfants entre 6 et 12 semaines montre que Nimenrix® est immunogène dans un schéma vaccinal à 2 doses à deux mois d’intervalle.

Menveo®

L’immunogénicité du vaccin Menveo® a été évaluée chez l’enfant âgé de 2 ans et plus et chez l’adulte jusqu’à 65 ans. L’efficacité protectrice a été estimée par l’activité bactéricide du sérum en présence de complément humain (titre hSBA> 1:8). L’étude de la persistance des anticorps montre à un an après vaccination, une diminution importante de la réponse vaccinale pour la valence A et de façon plus modeste pour la valence C. La pertinence clinique de cette décroissance des titres en anticorps hSBA contre le groupe A est inconnue. Si un sujet est considéré comme particulièrement à risque d’exposition au sérogoupe A (Men A) et a reçu une dose de Menveo® plus d’un an avant environ, l’administration d’une dose de rappel peut être envisagée.

La durée de protection conférée par le vaccin Menveo® est inconnue.

Lorsque la vaccination par un vaccin méningococcique tétravalent conjugué A, C, Y, W est envisagée chez un sujet ayant reçu antérieurement un vaccin méningococcique :

  • aucun délai n’est recommandé après la vaccination avec un vaccin conjugué monovalent C ;
  • un délai de trois ans est recommandé après la vaccination avec un vaccin tétravalent non conjugué (durée estimée de protection du vaccin non conjugué) ;
  • en cas de nécessité impérative et urgente d’élargir la protection aux sérogroupes W et Y des sujets vaccinés depuis moins de trois ans avec le vaccin non conjugué A+C et, en l’absence de données spécifiques, aucun délai minimum n’est recommandé.

Lorsque la vaccination par un vaccin méningococcique conjugué monovalent C est envisagée chez un sujet ayant reçu antérieurement un vaccin méningococcique non conjugué contenant la valence C (vaccin méningococcique A+C® polyosidique), un délai de trois ans est recommandé.

Le vaccin contre le méningocoque B (Bexsero®)

Comme pour les autres sérogroupes, la faible incidence des infections invasives à méningocoque B rendent la réalisation d’essais cliniques d’efficacité impossible. Il a donc été convenu, en accord avec les agences réglementaires européennes, que l’évaluation de l’efficacité se fasse sur des critères d’immunogénicité et de tolérance, ainsi que sur des données de similarité antigéniques entre les souches circulantes de Men B et les antigènes vaccinaux. L’immunogénicité du Bexsero® a été évaluée chez le nourrisson, l’enfant et l’adulte avec des schémas vaccinaux différents selon l’âge.

  • Nourrisson de moins de 6 mois

Chez le nourrisson de moins de 6 mois, il est observé une réponse élevée (% hSBA≥1:5, et MGT) pour tous les antigènes vaccinaux après une primovaccinations à 3 doses.

Une étude a comparé les schémas 2-3-4 mois versus 2-4-6 mois. Il n’est pas noté de différence en terme d’activité bactéricide et de réponse au rappel entre le groupe primovacciné à 2-3-4 mois et celui à 2-4-6 mois.

Dans les études de suivi, une baisse significative de la séroprotection est observée douze mois après la dernière dose de primovaccination mais une réponse de type anamnestique est obtenue après rappel, quel que soit le schéma de primovaccination à 3 doses (2-3-4 ou 2-4-6 mois). Les titres d’anticorps observés après rappel sont plus élevés que ceux obtenus après primovaccination, témoignant de la mise en place d’une immunité mémoire.

  • Nourrisson de plus de 6 mois et enfant

Il est observé une réponse vaccinale élevée avec un schéma de primovaccination à 2 doses.

Pour les enfants naïfs vaccinés à 12 mois, la réponse à 1 dose est moins importante que celle obtenue après le rappel chez les nourrissons ayant reçu une primovaccination. Le schéma 1 dose à 12 mois s’accompagne également d’une chute très importante de l’activité bactéricide à 40 mois. Ces données expliquent pourquoi un schéma à 2 doses (intervalle minimum de deux mois) est recommandé en primo-vaccination à partir de l’âge de 12 mois. La nécessité d’1 dose de rappel n’a pas été établie dans la population des plus de 2 ans ayant reçu 2 doses à deux mois d’intervalle, ni chez les adolescents et les adultes.

  • Adolescent et adulte à partir de 11 ans

Les études d’immunogénicité montrent une bonne réponse immunitaire avec des schémas à 2 doses administrés à un, deux ou six mois d’intervalle.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Bexsero® chez le sujet âgé de plus de 50 ans.

Effets sur le portage

Une seule étude réalisée chez 2 954 étudiants anglais montre une diminution de 26% du portage méningococcique, tous sérogroupes confondus (sérogroupes B, C, W et Y confondus) après vaccination par le Bexsero®, sans démonstration de la diminution du portage des seules souches de méningocoque B. Les résultats de cette étude ne permettent pas de conclure à un effet du vaccin sur le portage pharyngé des souches circulantes de méningocoque B.

Efficacité clinique du Bexsero®

En juillet 2015, le Royaume-Uni a mis en place une vaccination universelle des nourrissons contre le méningocoque B (schéma : 2-4 mois suivi d’un rappel à 12 mois). Les premières données obtenues après dix mois d’introduction du vaccin, concernant environ 500000 nourrissons, montrent une très bonne couverture (95,5% pour 1 dose et 88,6% pour 2 doses) avec une efficacité vaccinale de 82,9% (IC 24,1-95,2) contre tout type de méningocoque B. L’efficacité n’est que de 22% après la 1re dose. Après ajustement, l’étude rapporte une diminution de 42% du nombre de cas d’IIM B parmi la cohorte éligible par rapport à la période pré-vaccinale. Ces chiffres correspondent à une efficacité du vaccin de 83% contre l’ensemble des infections à méningocoque B et 94% contre les isolats correspondant à des antigènes contenus dans le vaccin.

On dispose, en France, de plusieurs types de vaccin :

  • les vaccins méningococciques conjugués (C et tétravalent A, C, Y, W135) ;
  • un vaccin protéique contre les méningocoques B.

Vaccins méningococciques polyosidiques conjugués monovalents

  • Menjugate®: vaccin méningococcique du groupe C oligosidique conjugué à la protéine CRM197 de la toxine de Corynebacterium diphteriae.
  • Neisvac® : vaccin méningococcique du groupe C oligosidique conjugué à l’anatoxine tétanique.

Ces vaccins sont adsorbés sur de l’hydroxyde d’aluminium.

Vaccins méningococciques polyosidiques conjugués tétravalents ACYW

Deux vaccins polyosidiques tétravalents ACYW conjugués sont actuellement commercialisés en France. Ils sont composés de polyosides purifiés de la capsule de N. meningitidis.

Menveo® (ACYW-CRM)

Oligoside de N. meningitidis groupe A 10 µg

Oligoside de N. meningitidis groupe C 5 µg

Oligoside de N. meningitidis groupe Y 5 µg

Oligoside de N. meningitidis groupe W 5 µg

conjugué à la protéine porteuse CRM197 de C. dyphteriae

Nimenrix® (ACYW-TT)

Polyoside de N. meningitidis groupe A 5 µg

Polyoside de N. meningitidis groupe C 5 µg

Polyoside de N. meningitidis groupe Y 5 µg

Polyoside de N. meningitidis groupe W 5 µg

conjugué à l’anatoxine tétanique 44 µg

Télécharger et imprimer le tableau

Vaccin contre le méningocoque B (Bexsero®)

Ce vaccin se distingue des autres vaccins méningococciques mis au point jusqu’à ce jour (vaccins de nature polyosidique capsulaire) par sa composition exclusivement protéique.

Par une approche originale (la vaccinologie inverse), des protéines candidates ont été sélectionnées à partir de l’étude du génome de différentes souches de référence. Ces antigènes protéiques ont pour propriétés d’être communs aux souches virulentes circulantes ou d’avoir peu de variations génomiques, d’être exprimés à la surface des bactéries et d’induire la synthèse d’anticorps bactéricides in vivo. Ces antigènes sont absorbés sur hydroxyde d’aluminium.

Le vaccin Bexsero® est le premier vaccin protéique de ce type à avoir reçu une AMM européenne. Il est constitué de trois protéines sous-capsulaires recombinantes (fHBP, NHBA, NadA) et du composant OMV (Outer Membrane Vesicle) du vaccin néozélandais (Men-ZB®) afin de renforcer la couverture théorique du vaccin et offrir un effet immunomodulateur adjuvant.

Composition du vaccin Bexsero® et fonctions des antigènes vaccinaux.

Composant

Q/dose 0,5 ml

Fonction

fHbp (Factor H binding protein = GNA 1870 ou rLP 2086) fusionnée avec 1 protéine accessoire GNA 2091

50 μg

Inhibe voie alterne du complément (immunité innée)

NadA (Neisserial Adhesin A =GNA 1994) fusionné avec GNA 1030

50 μg

Promoteur d’adhésion et d’invasion cellulaire

NHBA (Neisserial Heparin Binding Antigen = GNA 2132)

50 μg

Évasion / lyse du complément et survie bactérienne

Vaccin OMV rMenB (souche NZ98/254, vaccin Men-ZB®)

25 μg

Effet immunomodulateur Protection étendue (PorA P1.4)

AI(OH)3

1,5 mg

Adjuvant

Télécharger et imprimer le tableau

Il existe un second vaccin méningococcique B (Trumemba®) issu également de la vaccinologie inverse. Il contient deux variants antigéniques recombinants de la protéine fHbp. Il est commercialisé aux États-Unis depuis octobre 2014 et a reçu une autorisation européenne en mai 2017 pour les personnes âgées de 10 ans et plus. Il n’est pas commercialisé en France actuellement.

Vaccins méningococciques commercialisés en France

Nom commercial*

Menjugate 10® NeisVac®

Maladies
concernées

Méningites et septicémies à méningocoques

Type de vaccin Monovalent conjugué
Pour qui ? Nourrissons à partir de 2 mois
Remboursement** Pris en charge à 65% par l’assurance maladie**
Nom commercial*

Nimenrix®

Maladies
concernées

Méningites et septicémies à méningocoques

Type de vaccin Tétravalent conjugué
Pour qui ? À partir de 6 semaines
Remboursement** Pris en charge à 65% par l’assurance maladie dans le cadre des recommandations***
Nom commercial*

Bexsero®

Maladies
concernées

Méningites et septicémies à méningocoques

Type de vaccin Protéique monovalent
Pour qui ? Utilisation restreinte à partir de 2 mois
Remboursement** Pris en charge à 65% par l’assurance maladie dans le cadre des recommandations***
Nom commercial*

Menveo®

Maladies
concernées

Méningites et septicémies à méningocoques

Type de vaccin Tétravalent conjugué
Pour qui ? À partir de 2 ans
Remboursement** Pris en charge à 65% par l’assurance maladie dans le cadre des recommandations***
Nom
commercial*
Maladies
concernées
Type
de vaccin
Pour qui ? Remboursement

Menjugate 10® NeisVac®

Méningites et septicémies à méningocoques

Monovalent conjugué Nourrissons à partir de 2 mois Pris en charge à 65% par l’assurance maladie**

Nimenrix®

Méningites et septicémies à méningocoques

Tétravalent conjugué À partir de 6 semaines Pris en charge à 65% par l’assurance maladie dans le cadre des recommandations***

Bexsero®

Méningites et septicémies à méningocoques

Protéique monovalent Utilisation restreinte à partir de 2 mois Pris en charge à 65% par l’assurance maladie dans le cadre des recommandations***

Menveo®

Méningites et septicémies à méningocoques

Tétravalent conjugué À partir de 2 ans Pris en charge à 65% par l’assurance maladie dans le cadre des recommandations***

Certaines complémentaires-santé (mutuelles) proposent des formules comprenant le remboursement des vaccinations destinées aux voyageurs.

* Cliquer sur le nom du vaccin pour obtenir son prix et plus d’informations.

** Le montant restant est généralement remboursé par les complémentaires-santé (mutuelles).

*** Ce vaccin n’est pris en charge par l’assurance maladie que dans certaines situations médicales.

Il convient de se référer au résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ce vaccin, disponible sur le site de la base de données publique des médicaments pour connaître l’ensemble des contre-indications.

Hypersensibilité à l’un des composants du vaccin, à une précédente administration ou à un vaccin contenant de l’anatoxine diphtérique ou tétanique.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Vaccins méningococciques ACWY

Si un enfant en bas-âge (12-24 mois) est jugé particulièrement à risque de développer une infection méningococcique invasive après l’exposition aux groupes W-135 et Y, il peut être envisagé d’administrer une deuxième dose de Nimenrix® après un intervalle de deux mois.

Si un sujet est considéré comme particulièrement à risque d’exposition au sérogoupe A (Men A) et a reçu une dose de Menveo® ou de Nimenrix® plus d’un an avant environ, l’administration d’une dose de rappel peut être envisagée.

Vaccin méningococcique B (Bexsero®)

Le capuchon de la seringue peut contenir du latex de caoutchouc naturel. Bien que le risque de développer des réactions allergiques soit très faible, les professionnels de santé doivent évaluer le rapport bénéfices/risques avant d’administrer ce vaccin à des sujets présentant des antécédents connus d’hypersensibilité au latex.

La kanamycine est utilisée au début du procédé de fabrication et éliminée au cours des étapes ultérieures de la fabrication. Les taux de kanamycine éventuellement détectables dans le vaccin final sont inférieurs à 0,01 microgramme par dose. L’innocuité de Bexsero® chez les sujets sensibles à la kanamycine n’a pas été établie.

Il convient de se référer au résumé des caractéristiques du produit (RCP) de chaque vaccin, disponible sur le site de la base de données publique des médicaments, pour connaître l’ensemble des effets indésirables.

Les effets indésirables doivent être déclarés au centre régional de pharmacovigilance correspondant au lieu d’exercice du médecin traitant/spécialiste du patient.

Depuis le 13 mars 2017, les professionnels de santé ou les usagers peuvent également signaler, en quelques clics, aux autorités sanitaires tout événement indésirable sur le site signalement-sante.gouv.fr, dont les effets indésirables, incidents ou risques d'incidents liés aux produits de santé.

Vaccins méningococciques polyosidiques conjugués

Lorsque ces vaccins sont administrés simultanément avec d’autres vaccins, les réactions mineures suivantes sont fréquentes : rougeur, sensibilité ou œdème au point d’injection (jusqu’à 50% des vaccinés), irritabilité (environ 80% des nourrissons vaccinés) et fièvre supérieure à 38°C (9%). Néanmoins, la fréquence de ces effets indésirables est inférieure à celle observée pour d’autres vaccins pédiatriques ou pour d’autres vaccins polyosidiques purifiés. D’autres réactions systémiques, telles que céphalées et malaise, sont souvent observées après la vaccination de l’enfant, de l’adolescent et de l’adulte (jusqu’à 10%).

Parmi les réactions graves signalées très rarement (<0,01%), on trouve des réactions allergiques généralisées ; des troubles neurologiques de type vertiges, convulsions, paresthésies ; des nausées et/ou vomissements ; des éruptions cutanées ; des arthralgies et des purpuras.

Vaccins conjugués tétravalents ACWY

Tolérance de Menveo®

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants :

  • très fréquents (≥1/10) : céphalées (30%), nausées, douleur, érythème au site d’injection, induration (≤50 mm) et prurit au site d’injection, malaise ;
  • fréquents (≥1/100 et <1/10) : fièvre ≥38°C, frissons.

Tolérance de Nimenrix®

Les réactions indésirables les plus fréquentes rapportées sont les suivantes :

  • très fréquentes (≥1/10) : douleur au site d’injection, irritabilité, perte d’appétit, céphalées ;
  • en post-commercialisation, la survenue d’un œdème étendu du membre site de l’injection a été rajoutée à la liste des effets indésirables.

Vaccins contre le méningocoque B

Le profil de tolérance de Bexsero® a été évalué lors de 14 études incluant 7802 sujets dont 6000 nourrissons de plus de 2 mois. Chez les nourrissons et les enfants, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une réaction au point d’injection, une fièvre et une irritabilité.

Ces réactions locales et systémiques apparaissent plus fréquentes et plus intenses en cas de co-administration avec les vaccins recommandés de la petite enfance. Lorsque Bexsero® est administré seul, la fréquence des réactions fébriles est similaire à celle observée avec d’autres vaccins.

Les études ont également montré que l’administration systématique de paracétamol, avant et six heures après l’injection, réduit les effets indésirables tels que la fièvre, sans affecter la réponse vaccinale au Bexsero® ou aux vaccins de « routine » co-administrés.

Concernant les effets indésirables graves survenus après la vaccination par Bexsero®, plus d’une dizaine de cas de convulsions fébriles ou non fébriles ont été rapportés jusqu’à six mois suivant la vaccination. Tous ces cas ont une évolution simple.

Six cas de syndrome de Kawasaki ont été signalés. Deux de ces cas ont été jugés comme possiblement liés au vaccin Bexsero® en raison d’un délai d’apparition inférieur à trente jours après vaccination. Ces deux cas sont survenus après co-administration avec d’autres vaccins. L’évolution sous traitement a été favorable.

Chez l’adolescent et l’adulte, les effets indésirables les plus fréquents étaient une douleur au point d’injection, des myalgies, un malaise et des céphalées. Concernant les effets indésirables graves, deux cas d’arthrite juvénile idiopathique ont été signalés chez les adolescents et ont été jugés imputables au vaccin.

Aucune augmentation de l’incidence et de la sévérité des réactions indésirables n’a été constatée avec les doses successives du schéma vaccinal.

En post-commercialisation, les données de tolérance se sont enrichies de l’expérience des campagnes de vaccination par Bexsero®, chez plus de 17000 étudiants aux États-Unis et 43000 personnes entre 2 mois et 20 ans vaccinées dans la région de Saguenay-Lac-Saint-Jean au Québec. À l’issue des surveillances active et passive conduites aux cours de ces campagnes de vaccination, la nature et l’incidence des effets indésirables observés sont conformes aux données de tolérance pré-commercialisation. Aucun nouveau signal concernant la tolérance du Bexsero® n’a été identifié.

Au Québec notamment, aucun cas d’effets secondaires graves n’a été rapporté (syndrome de Kawasaki, de Guillain-Barré, ADEM) par les systèmes de surveillances active et passive. Cependant, compte tenu du nombre d’enfants de moins de 5 ans vaccinés (12500) et de l’incidence du syndrome de Kawasaki dans cette tranche d’âge (<8/100 000), l’étude n’a pas la puissance nécessaire pour mettre en évidence une faible augmentation de cette pathologie sur la période étudiée.

Les vaccins contre les méningocoques sont prescrits par un médecin et remboursés par l’assurance maladie dans certaines conditions.

Ils sont disponibles en pharmacie et doivent être conservés au réfrigérateur entre +2°C et +8°C. Ils ne doivent pas être congelés.

La vaccination peut être réalisée par un médecin, un infirmier sur prescription médicale ou une sage-femme, en libéral, à l’hôpital ou, pour les enfants jusqu’à 6 ans, en PMI. Elle peut également être réalisée dans un centre de vaccination public. Dans ce cas, la prescription, la délivrance du vaccin et la vaccination s’effectuent sur place.

L’injection du vaccin est prise en charge par l’assurance maladie et les complémentaires-santé dans les conditions habituelles.

Il n’y a pas d’avance de frais pour la consultation dans les centres de vaccination publics et en PMI.

Le vaccin est administré par voie intramusculaire uniquement.

À savoir
Afin de savoir s’il existe des difficultés d'approvisionnement de vaccins, consultez la rubrique dédiée sur le site Internet de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Administration avec d’autres vaccins

Il convient de se référer au résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces vaccins, disponible sur le site de la base de données publique des médicaments.

Vaccins méningocciques conjugués C

Ils peuvent être administrés en même temps que les vaccins suivants, mais en des sites d’injection séparés :

  • vaccins diphtérique et tétanique,
  • vaccin Haemophilus influenzae b (Hib),
  • vaccin poliomyélitique inactivé,
  • vaccin coquelucheux acellulaire ou à germes entiers,
  • vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole,
  • vaccin hépatite B seul ou sous forme de vaccin hexavalent,
  • vaccin pneumococcique 13- ou 23-valent.

Vaccins méningococciques conjugués tétravalents

Menveo® peut être administré en même temps que les vaccins suivants :

  • vaccin diphtérique, tétanique, coquelucheux acellulaire,
  • vaccin dTP,
  • vaccin quadrivalent contre les papillomavirus humain,
  • vaccin combiné de l’hépatite A et de l’hépatite B,
  • vaccin fièvre jaune,
  • vaccin fièvre typhoïde (vaccin poyosidique Vi),
  • vaccin encéphalite japonaise
  • vaccin rage.

Les données de sécurité et d’immunogénicité de co-administation de Menveo® avec d’autres vaccins pour enfants ne sont pas disponibles pour les enfants âgés de 2 à 10 ans.

Nimenrix® peut être co-administré, chez les nourrissons, avec les vaccins suivants :

  • vaccins hexavalents,
  • vaccin pneumocoque conjugué 13 valences,
  • vaccin de l’hépatite A et de l’hépatite B,
  • vaccin ROR.

Il doit, si possible, être co-administré avec un vaccin contenant de l’anatoxine tétanique ou être administré au moins un mois avant le vaccin contenant cette anatoxine.

Vaccin méningococcique B

Bexsero® peut être administré de manière concomitante et dans un site distinct avec tous les antigènes vaccinaux suivants, qu’il s’agisse de vaccins monovalents ou combinés : diphtérie, tétanos, coqueluche acellulaire, Haemophilus influenzae b, poliomyélite inactivée, hépatite B, pneumococcique heptavalent conjugué, rougeole, oreillons, rubéole, varicelle et méningococcique du sérogroupe C conjugué.

Des études cliniques ont démontré que les réponses immunitaires des vaccins de routine co-administrés n’étaient pas affectées par l’administration concomitante de Bexsero®, leurs taux de réponse en anticorps étant non inférieurs à ceux des vaccins de routine administrés seuls. Des résultats contradictoires ont été obtenus d’une étude à l’autre concernant les réponses au poliovirus inactivé de type 2 et au sérotype 6B du vaccin pneumococcique conjugué, et des titres inférieurs d’anticorps contre un des antigènes de la coqueluche, la pertactine, ont également été constatés, mais ces données ne suggèrent pas une interférence cliniquement significative.

En raison d’un risque accru de fièvre, de sensibilité au niveau du site d’injection, de changements d’habitudes alimentaires et d’irritabilité lorsque Bexsero® est co-administré avec les vaccins ci-dessus, des vaccinations séparées peuvent être envisagées lorsque cela est possible.
L’utilisation prophylactique de paracétamol réduit l’incidence et la sévérité de la fièvre sans affecter l’immunogénicité de Bexsero® ou des vaccins de routine.

Transmission

  • Taha MK,and al. 2016. Evolutionary Events Associated with an Outbreak of Meningococcal Disease in Men Who Have Sex with Men. PLoS One 11:e0154047. 

Clinique

Epidémiologie

Recommandations/voyageurs

Efficacité/Tolérance

Méningocoque C

Méningocoque ACYW

  • Bermal N., Huang L.M., Dubey A.P., Jain H., Bavdekar A., Lin T.Y., et al. Safety and immunogenicity of a tetravalent meningococcal serogroups A, C, W-135 and Y conjugate vaccine in adolescents and adults. Human Vaccines. 2011; 7(2): p. 239-247.
  • Memish Z.A., Dbaibo G., Montellano M., Verghese V.P., Jain H., Dubey A.P., et al. Immunogenicity of a single dose of tetravalent meningococcal serogroups A, C, W-135, and Y conjugate vaccine administered to 2- to 10-year-olds is noninferior to a licensed-ACWY polysaccharide vaccine with an acceptable safety profile. The Pediatric infectious disease journal. 2011; 30(4): p. 56-62.

Méningocoque B

  • Gossger N., Snape M.D., Yu L.M., Finn A., Bona G., Esposito S., et al. Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial. JAMA. 2012; 307(6): p. 573-582.
  • Medini D., Stella M., Wassil J. MATS: Global coverage estimates for 4CMenB, a novel multicomponent meningococcal B vaccine. Vaccine. 2015; 33(23): p. 2629-2636.
  • Snape M.D., Voysey M., Finn A., Bona G., Esposito S., Principi N., et al. Persistence of bactericidal antibodies after infant serogroup B meningococcal immunization and booster dose response at 12, 18 or 24 months of age. The Pediatric infectious disease journal. 2016; 35(4): p. 113-123.
  • Vesikari T., Esposito S., Prymula R., Ypma E., Kohl I., Toneatto D., et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013; 381(9869): p. 825-835.
  • Read R.C., Baxter D., Chadwick D.R., Faust S.N., Finn A., Gordon S.B., et al. Effect of a quadrivalent meningococcal ACWY glycoconjugate or a serogroup B meningococcal vaccine on meningococcal carriage: an observer-blind, phase 3 randomised clinical trial. Lancet. 2014; 384(9960): p. 2123-2131.
  • Parikh S.R., Andrews N.J., Beebeejaun K., Campbell H., Ribeiro S., Ward C., et al. Effectiveness and impact of a reduced infant schedule of 4CMenB vaccine against group B meningococcal disease in England: a national observational cohort study. Lancet. 2016; 388(10061): p. 2775-2782.
  • McNamara L.A., Shumate A.M., Johnsen P., MacNeil J.R., Patel M., Bhavsar T., et al. First use of a serogroup B meningococcal vaccine in the US in response to a university outbreak. Pediatrics. 2015; 135(5): p. 798-804.
  • Toneatto D., Pizza M., Masignani V., Rappuoli R. Emerging experience with meningococcal serogroup B protein vaccines. Expert review of vaccines. 2017; 16(5): p. 433-451.
  • De Serres G., Billard M.N., Gariépy M.C., Rouleau I., Toth E., Landry M. Rapport final de surveillance de la sécurité de la vaccination des jeunes de 20 ans et moins contre le méningocoque de sérogroupe B au Saguenay-Lac-Saint-Jean.Québec : Institut national de santé publique du Québec, 2016 : 49 p.