LES PAPILLOMAVIRUS (HUMAN PAPILLOMAVIRUS – HPV)

Les infections à papillomavirus humains (HPV) font partie des infections sexuellement transmissibles les plus fréquentes au niveau mondial. 80% des femmes et des hommes sexuellement actifs seront infectés par ces virus au cours de leur vie.

Près de 90% des infections détectées sont éliminées naturellement dans les deux ans et la majorité des infections à HPV sont asymptomatiques. Mais lorsque l’infection par certains HPV à haut risque (notamment les 16 et 18) persiste, elle peut conduire au développement de lésions précancéreuses et cancéreuses dans les localisations suivantes : col de l’utérus, anus, oropharynx, vulve, vagin, pénis, cavité orale et larynx. En France, en 2015, on estime que plus de 6300 cancers sont dus aux HPV. Les cancers du col de l’utérus (44%), de l’anus (24%) et de l’oropharynx (22%) représentent la majorité des cas. Si les femmes sont les plus concernées par les cancers liés aux HPV (dont 2900 cancers du col de l’utérus), près d’un tiers de ces cancers touche les hommes. Chez les femmes, les localisations de cancers liées aux HPV sont : le col de l’utérus (64%), le canal anal (24%), l’oropharynx (7%), la vulve et le vagin (4%), la cavité orale (<1%) et le larynx (<1%). Chez les hommes, les localisations de cancers liés aux HPV sont : l’oropharynx (60%), le canal anal (21%), la cavité orale (7%), le larynx (7%) et le pénis (5%) (1).

Stratégie vaccinale contre les HPV

La vaccination contre les HPV représente un moyen de prévention du cancer du col de l’utérus complémentaire du dépistage par frottis, ce dernier étant recommandé tous les trois ans de 25 à 65 ans. Depuis 2006, trois vaccins contre les HPV ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en Europe : Cervarix®, Gardasil® et Gardasil®9. Les deux premiers vaccins, actuellement commercialisés, protègent contre l’infection à HPV 16 et 18, en cause dans 70% des cancers du col de l’utérus. Le vaccin Gardasil® protège également contre l’infection à HPV de types 6 et 16. Le vaccin Gardasil®9, prochainement commercialisé, protège contre l’infection à HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58, en cause dans 90% des cancers du col de l’utérus, et à HPV 6 et 11 responsables de condylomes au niveau génital (2).

La recommandation du Haut Conseil de la santé publique est de vacciner prioritairement les jeunes filles (2 doses entre 11 et 14 ans ou 3 doses entre 15 et 19 ans) et les hommes qui ont des relations sexuelles avec des hommes (3 doses jusque 26 ans) ; le vaccin Gardasil®9 devra être utilisé en première intention lorsqu’il sera commercialisé.

Il faut noter que certains pays ont recommandé l’extension de la vaccination aux garçons (Australie, États-Unis, Italie, Canada, Norvège, Argentine, etc.), notamment pour des raisons épidémiologiques, mais également éthiques.

L’efficacité des vaccins contre les HPV est aujourd’hui démontrée sur la réduction du nombre de lésions précancéreuses. Ces observations laissent présager d’une très bonne protection de cette vaccination contre 70% des cancers du col de l’utérus.

Ainsi, les pays comme l’Angleterre et l’Australie, qui ont mis en place des programmes généralisés de vaccination contre les HPV depuis 2007 et qui ont des couvertures élevées (70-80%), ont noté une diminution importante du nombre de cas de lésions précancéreuses du col de l’utérus chez les jeunes femmes. En Suède, une réduction des lésions précancéreuses de 75% a été observée chez les jeunes filles vaccinées avant l’âge de 17 ans (couverture vaccinale de 80%).

Une revue systématique de littérature réalisée en 2016 et incluant 58 articles mesurant l’efficacité en vie réelle du vaccin quadrivalent Gardasil® a conclu que les réductions maximales attendues étaient de 90% pour les infections à HPV 6/11/16/18, 90% pour les condylomes, 45% pour les anomalies cervicales de bas grade, et 85% pour les anomalies cervicales de haut grade (4).

Tolérance des vaccins contre les infections à HPV

Bien qu’elle soit précédée de contrôles rigoureux à grande échelle, la commercialisation d’un nouveau vaccin peut soulever des questions relatives à son profil de tolérance. Depuis leur mise sur le marché, la sécurité de ces vaccins indiqués dans la prévention des infections à HPV fait l’objet d’un suivi rigoureux dans le cadre d’un plan européen de gestion des risques (PGR) et d’un suivi national renforcé de pharmacovigilance assuré par le centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Bordeaux particulièrement axé sur le risque potentiel de survenue de maladies auto-immunes (MAI).

De fait, différentes controverses en lien avec de supposés effets secondaires associés à cette vaccination, tels que les maladies auto-immunes (MAI), le syndrome douloureux régional complexe (SDRC) et le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (STOP), ont émergé en Europe.

CONTROVERSE EN FRANCE : MALADIES AUTO-IMMUNES

Histoire de la polémique

En France, la controverse sur le lien supposé entre maladie auto-immune (MAI) et la vaccination anti-HPV est née en 2013 à la suite de la survenue, dans les deux mois suivant la seconde injection de Gardasil®, d’une sclérose en plaque chez une adolescente. Les parents de cette jeune fille ont alors déposé une plainte contre le laboratoire fabricant, d’une part, et contre l’Agence nationale de la sécurité du médicament (ANSM), d’autre part, pour « violation d’une obligation manifeste de sécurité et méconnaissance des principes de précaution et [de] prévention ».

Suite aux conclusions en faveur d’un lien causal émises par la Commission régionale de conciliation et d’indemnisation des accidents médicaux (CRCI) d’Aquitaine saisie par les parents, une plainte collective a été également déposée pour dénoncer un lien de causalité entre les maladies auto-immunes dont les plaignantes étaient atteintes et les vaccins anti-HPV qu’elles avaient reçus. Cette affaire a été relayée par les médias nationaux pendant plusieurs semaines.

En novembre 2015, le Parquet du pôle de santé du Tribunal de grande instance de Paris a classé l’enquête sans suite, considérant qu’il n’y avait pas de lien de causalité direct entre le vaccin Gardasil® et les maladies auto-immunes que présentaient les plaignantes (source AFP). Cet avis s’est appuyé notamment sur les résultats de l’étude pharmaco-épidémiologique sur la sécurité d’utilisation de la vaccination anti-HPV réalisée par l’ANSM et l’Assurance maladie à partir de l’analyse des bases de données médico-administratives françaises (cf. infra).

Depuis les conclusions du Tribunal de grande Instance de Paris, il n’y a pas eu d’autres affaires médiatisées.

Étude française de pharmacovigilance

À la suite des plaintes déposées contre l’ANSM et le fabricant, l’ANSM et l’Assurance maladie ont publié, en 2015, les résultats d’une grande étude qui avait pour but d’estimer les risques absolus et relatifs de MAIs chez les jeunes filles vaccinées, comparativement à celles non vaccinées. Il s’agit d’une étude observationnelle longitudinale incluant plus de 2,2 millions de jeunes filles âgées de 13 à 16 ans entre 2008 à 2012 (6). Quatorze MAIs ont été sélectionnées : les affections démyélinisantes du système nerveux central, le syndrome de Guillain-Barré, le lupus localisé ou systémique, la sclérodermie localisée ou systémique, les vascularites, la polyarthrite rhumatoïde, la myosite ou dermatomyosite, le syndrome de Gougerot-Sjögren, le purpura thrombopénique immunologique, le diabète de type 1, les thyroïdites, les pancréatites, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, et la maladie cœliaque.

L’analyse des résultats n’a pas mis en évidence d’augmentation significative du risque de survenue d’une MAI (toutes MAIs confondues) chez les jeunes filles vaccinées, comparativement aux non vaccinées (Hazard ratio ajusté, HRa : 1,07 [IC95% : 0,99-1,16]). Pour 12 des 14 événements d’intérêt étudiés, les analyses effectuées n’ont pas permis d’observer une association statistiquement significative entre les jeunes filles vaccinées et la survenue de ces pathologies.

Sclérose en plaque

La sclérose en plaques était un des événements d’intérêt étudiés. L’analyse de cet événement n’a pas mis en évidence une augmentation de risque de SEP après vaccination anti-HPV (HR ajusté : 0,93 [IC95% : 0,65-1,33] ; p=0,69). Ce résultat est cohérent avec celui observé dans une revue récente et une étude nordique spécifiquement dédiée à l’étude de cet événement (7, 8). 

Syndrome de Guillain-Barré (SGB) et maladies chroniques de l’intestin (MICI)

Une association statistiquement significative avec le vaccin anti-HPV a été mise en évidence pour deux événements d’intérêt : les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (HR ajusté : 1,19 [IC95% : 1,02-1,39]) et surtout le SGB (HR ajusté : 4,00 [IC95% : 1,84-8,69]).

Il s’agit de la première étude pharmaco-épidémiologique suggérant une association entre la vaccination anti-HPV et ces deux MAIs. Les résultats restent donc à confirmer, d’autant plus qu’il s’agit d’événements rares, dont les estimations sont mathématiquement associées à des intervalles de confiance très larges avec par définition beaucoup d’incertitude.

En tout état de cause, en faisant l’hypothèse (non établie) que l’association mise en évidence est bien de nature causale, le nombre de cas de SGB attribuables à la vaccination serait de l’ordre de 1 à 2 cas pour 100 000 jeunes filles vaccinées. Ce nombre est très faible et correspond, sous l'hypothèse d’une couverture vaccinale de 50%, à 1 à 2 cas de syndrome de Guillain-Barré par génération de jeunes filles arrivant à l'âge de vaccination.

Position de l’ANSM

Compte-tenu des données colligées et analysées durant plus de neuf années de suivi national de pharmacovigilance associées aux résultats définitifs rassurants de l’étude évaluant le risque d’affections auto-immunes post-vaccinales à partir de la base de données SNIIRAM de la CNAMTS, les membres du Comité technique de pharmacovigilance considèrent qu’aucun fait nouveau de sécurité n’a été mis en évidence pour ces vaccins (9).

Position de l’OMS

Le Comité consultatif mondial pour la sécurité des vaccins de l’OMS (GACVS) n’a pas trouvé de nouvelles études confortant les résultats de l’étude française relatifs au syndrome de Guillain-Barré (SGB) : « une étude autocontrôlée de grande ampleur portant sur une série de cas a été menée au Royaume-Uni parmi une population à laquelle 10,4 millions de doses avaient été administrées. Cette étude n’a relevé aucune augmentation significative du risque de SGB après une dose vaccinale quelconque » (10). De même, le SGB a été spécifiquement sélectionné en tant que critère de jugement dans des études effectuées aux États-Unis en utilisant le système Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) et le Vaccine Safety Datalink (VSD). Il a été présenté au GACVS de nouvelles données émises par le VAERS suite à l’administration de 60 millions de doses et par VSD après l’administration de plus de 2,7 millions de doses jusqu’à fin 2015. Aucune association entre le vaccin anti-HPV et le SGB n’a été mise en évidence. Les études britanniques et américaines ont conclu, sur la base de leurs données respectives, qu’un risque supérieur à 1 cas par million de doses pouvait maintenant être exclu (11).

CONTROVERSES À L’ÉTRANGER

Danemark : syndrome de tachycardie posturale orthostatique (STOP)

En 2015, une controverse apparaît au Danemark sur des maladies autres que celles auto-immunes. Une équipe danoise alerte sur un lien supposé entre le syndrome de tachycardie posturale orthostatique (STOP) et le vaccin quadrivalent (12). Le STOP est défini par l’apparition de symptômes orthostatiques associés à une augmentation de la fréquence cardiaque égale ou supérieure à 30 battements par minute, en l’absence d’hypotension orthostatique (13). Suite à la médiatisation de cette alerte et la publication d’un documentaire intitulé « Les filles vaccinées – Des malades trahies », la couverture vaccinale est passée de 90% à moins de 40%.

Japon : syndrome douloureux régional complexe (SDRC)

Depuis 2010, la vaccination contre les HPV était proposée gratuitement au Japon. En 2013, le ministère de la Santé japonais a introduit la vaccination contre les HPV dans le calendrier vaccinal. Trois mois plus tard, le ministère a suspendu la recommandation active de cette vaccination, suite aux signalements d’effets secondaires, notamment le syndrome douloureux régional complexe (SDRC), apparus chez les filles ayant reçu le vaccin anti-HPV (14), malgré l’absence de corrélation établie entre le vaccin et le SDRC. Le SDRC est caractérisé notamment par une douleur chronique des membres.

La médiatisation de ces signalements a conduit à une chute du taux de couverture vaccinale, de 70% à moins d’1% entre 2012 et 2014 (15).

Position de l’Agence européenne du médicament

L’Agence européenne du médicament (EMA) a analysé ces deux alertes. L’examen de l’EMA a inclus des recherches publiées, des données issues d’essais cliniques, et les déclarations des effets indésirables suspectés de patients et de professionnels de la santé, ainsi que des données fournies par les États membres. Confirmant ses recommandations initiales, l’EMA a confirmé en 2015 que les résultats ne mettaient pas en évidence de lien causal entre les vaccins (Cervarix®, Gardasil® et Gardasil®9) et le développement du SDRC et le STOP (16).

Position de l’OMS

Le comité consultatif mondial pour la sécurité des vaccins de l’OMS a étudié la sécurité du vaccin contre les HPV en juin 2017. À partir des dernières études disponibles et des résultats préliminaires d’une revue systématique (à l’initiative de l’OMS) des événements indésirables graves suite à l’administration de ces vaccins, le comité n’a relevé aucune preuve d’un lien causal entre le SGB, le syndrome douloureux régional complexe, le syndrome de tachycardie orthostatique posturale, l’insuffisance ovarienne prématurée, le risque thromboembolique veineux et les vaccins contre les HPV (16).

CONCLUSION

Face aux alertes d’une possible association entre les MAIs, le STOP ou le SDRC et ces vaccins, des réponses ont été apportées par les autorités compétentes en s’appuyant sur les données scientifiques et les études menées. Si la sécurité a pu être démontrée depuis la controverse, et si le système de pharmacovigilance poursuit une surveillance active, la méfiance vis-à-vis de cette vaccination persiste dans les pays où la controverse a été fortement médiatisée. En effet, la médiatisation d’effets indésirables imputés au vaccin a eu des conséquences sur la couverture vaccinale au Japon (de 70% à <1%), au Danemark (de 90% à <40%) et en France (de 30% à 20%), alors que la couverture vaccinale des jeunes filles contre les HPV est supérieure à 80% dans de nombreux pays (Portugal, Royaume-Uni, Norvège, Suède, Islande, etc.).

Néanmoins, à l’heure actuelle, on observe une tendance à l’augmentation de la couverture vaccinale contre les HPV en France, même si elle reste très insuffisante (26% de couverture vaccinale pour la 1^ère injection à l’âge de 15 ans). Les Baromètres santé 2016 (17) et 2017 confirment la tendance à la baisse des réticences à cette vaccination : 7,7% de la population des 18 à 75 ans en 2014, 5,8% en 2016 et 4,9% en 2017. De même, au Danemark, 31000 jeunes filles ont initié une vaccination contre les HPV en 2017 contre 15000 en 2016, suite à une campagne de communication nationale.

BIBLIOGRAPHIE

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2. Haut Conseil de la santé publique (HCSP). Place du vaccin Gardasil 9® dans la prévention des infections à papillomavirus humains. 2017.
3. Kavanagh K., Pollock K.G., Cuschieri K., Palmer T., Cameron R.L., Watt C., et al. Changes in the prevalence of human papillomavirus following a national bivalent human papillomavirus vaccination programme in Scotland: a 7-year cross-sectional study. Lancet Infect Dis. 28 sept 2017;
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5. Kjaer S.K., Nygård M., Dillner J., Brooke Marshall J., Radley D., Li M., et al. A 12-Year Follow-up on the Long-Term Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in 4 Nordic Countries. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2018; 66(3): p. 339‑45.
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7. Scheller N.M., Svanström H., Pasternak B., Arnheim-Dahlström L., Sundström K., Fink K., et al. Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA. 2015; 313(1): p. 54‑61.
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11. Organisation mondiale de la santé (OMS). Relevé épidémiologique hebdomadaire de l’OMS. 2017. Report No: No 28, 2017 ; 92 : p. 393–404.
12. Brinth L.S., Pors K., Theibel A.C., Mehlsen J. Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse effects of vaccination against human papilloma virus. Vaccine. 2015; 33(22): p. 2602‑5.
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15. Tanaka Y., Ueda Y., Yoshino K., Kimura T. History repeats itself in Japan: Failure to learn from rubella epidemic leads to failure to provide the HPV vaccine. Hum Vaccines Immunother. 2017; 13(8): p. 1859‑60.
16. Agence européenne du médicament. Human papillomavirus (HPV) vaccines. 2015;40.
17. Bulletin épidémiologique hebdomadaire hors-série. Octobre 2017 - Vaccination des jeunes enfants : des données pour mieux comprendre l’action publique.