L’immunogénicité des vaccins

L’objectif de la vaccination est de permettre à l’individu de développer une protection spécifique vis-à-vis d’un agent infectieux, avant toute exposition à cet agent infectieux, en utilisant les ressources naturelles de l’immunité anti-infectieuse.

Le système immunitaire permet de protéger l’individu des infections. Grâce à sa capacité de reconnaître le « soi » du « non-soi », il contribue à assurer l’intégrité de l’organisme.

Les agents infectieux qui pénètrent dans l’organisme peuvent exprimer leur virulence (c’est-à-dire leur capacité d’invasion, de prolifération et de production de substances délétères) : certains de leurs composants (exemple : paroi des bacilles à Gram négatif) ou de leurs produits (exemple : exotoxines tétaniques ou diphtériques) participent à leur pathogénicité.

Le système immunitaire reconnaît les antigènes des agents infectieux. Il s’agit de molécules constitutives de l’agent pathogène, ou issues de sa production, capables de déterminer une réaction immunitaire. Les antigènes sont aussi dits « immunogènes » car ils activent diverses réactions immunitaires dont certaines sont protectrices par leur capacité à neutraliser l’agent infectieux ou son pouvoir pathogène.

La vaccination exploite la mémoire du système immunitaire et sa capacité à réagir de manière plus importante lorsqu’un contact ultérieur avec l’agent infectieux aura lieu, de manière à prévenir des manifestations pathologiques.

• Certains vaccins sont des agents infectieux atténués : ils restent capables de se multiplier chez l’homme et entraînent une infection inapparente ou atténuée stimulant suffisamment l’immunité spécifique protectrice contre l’agent infectieux pathogène (exemple les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons, la fièvre jaune).
• D’autres sont des agents infectieux inactivés (ou « inertes ») incapables de se multiplier, composés des structures antigéniques de l’agent infectieux permettant au sujet vacciné de développer une réponse adaptée et protectrice. Parmi ces vaccins inactivés, on distingue les vaccins entiers, où l’agent bactérien ou viral entier est inactivé par procédé physique ou chimique (par exemple, le vaccin antipoliovirus inactivé) et les fractions antigéniques ou sous-unités vaccinantes. Ces vaccins sous-unitaires peuvent être composés de :
  • particules virales déshabitées (par exemple, les pseudo-particules du vaccin anti-HPV) ;
  • anatoxines (tétanique, diphtérique) ;
  • antigènes capsulaires (polyosides de pneumocoques) ;
  • antigènes membranaires (protéines bactériennes ou virales comme l’antigène HBs pour le vaccin contre l’hépatite B).

La réponse immune

Les anticorps

Les vaccins stimulent la production d’anticorps protecteurs qui sont des immunoglobulines. La mesure du titre des anticorps, moyen le plus utilisé en pratique pour mesurer l’immunogénicité d’un vaccin, constitue une mesure indirecte de l’efficacité vaccinale (exemple : anticorps anti-HBs pour la vaccination contre l’hépatite B).

Les anticorps ont la propriété de « reconnaître » des structures antigéniques le plus souvent situées à la surface de l’agent infectieux (épitopes) et de s’y fixer spécifiquement. La neutralisation de l’effet pathogène peut s’effectuer de différentes façons. Les anticorps peuvent :

• se fixer aux structures de surface de l’agent pathogène ;
• se fixer aux toxines sécrétées ;
• interférer avec l’adhésion et la pénétration de l’agent pathogène dans les cellules cibles ;
• activer le complément pour lyser les bactéries ;
• « armer » les phagocytes ou les lymphocytes cytotoxiques et les rendre capables de détruire des cellules infectées.

Les anticorps sont produits par les plasmocytes issus de l’activation des lymphocytes B après une succession de réactions cellulaires provoquées par les stimulations antigéniques. Certains antigènes ont la capacité d’activer directement les lymphocytes B, tels les antigènes polyosidiques de pneumocoque (c’est la réaction thymo-indépendante), mais la plupart des antigènes (en particulier protéiques) induisent une réaction immunitaire plus complexe faisant intervenir les lymphocytes T helper pour produire des anticorps (réaction thymo-dépendante).

Pour un anticorps de même spécificité, il existe plusieurs classes ou isotypes (IgG, IgA, IgM, etc.) selon leur cinétique et leur site de production. Ils peuvent être libres dans le plasma (IgG et IgM surtout) ou les liquides biologiques présents au niveau des muqueuses (IgA essentiellement), ou encore, être fixés à la surface de certaines cellules (lymphocytes ou cellules phagocytaires).

La quantité et la répartition des différents isotypes évoluent en fonction du délai suivant la stimulation antigénique. Les IgM sont immédiatement présentes lors de l’infection et augmentent avant les IgG et les IgA. La production des IgG et des IgA nécessite aussi la présence de cellules T helper, dont la spécificité et l’affinité pour l’antigène, et donc l’efficacité protectrice, sont plus élevées.

Les anticorps évoluent au cours de la vie : les nouveau-nés ont un registre d’anticorps relativement limité, qui s’accroît à l’occasion des contacts avec le milieu extérieur (y compris avec la flore microbienne résidente et les viroses de l’enfance).

Les réactions cellulaires

Les cellules présentatrices d’antigène (CPA) appartiennent à la lignée des macrophages (cellules dendritiques) ; leur distribution est ubiquitaire dans les tissus. Les CPA s’activent en présence d’un agent pathogène ou du vaccin, captent les bactéries à développement extracellulaire et les dégradent en peptides dans leurs phagolysosomes. Les peptides exogènes sont liés spécifiquement aux molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH-II). Les CPA captent également les cellules infectées ou détruites par les virus ou bactéries à développement intracellulaire dont les peptides constitutifs s’associent aux molécules de classe I du CMH (CMH-I).

Les lymphocytes T helper (T CD4+) reconnaissent les peptides antigéniques associés aux molécules HLA de classe II à la surface des CPA grâce à un récepteur pour l’antigène : le récepteur des cellules T (RTC). Les T CD4+ sont également stimulés par l’interleukine 1 (IL-1) et par une série d’autres molécules produites par les macrophages sensibilisés.
Il s’ensuit une production par le lymphocyte T CD4+ de diverses interleukines ayant pour fonction d’activer tous les composants du système immunitaire : l’IL-2, facteur de croissance des lymphocytes T, stimule la prolifération des lymphocytes T CD4+ et CD8+ cytotoxiques ; l’interféron gamma contribue notamment à l’activation des fonctions bactéricides des cellules monocytaires, macrophagiques et des fonctions antivirales des lymphocytes T CD4+ et CD8+ effecteurs.
Les T CD4+ favorisent également la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et la commutation isotypique des anticorps, processus de maturation des lymphocytes B par lequel ils changent définitivement l’isotype des immunoglobulines qu’ils produisent. Certains de ces lymphocytes T vont persister et seront le support de la mémoire immunitaire T dépendante.

Les lymphocytes T cytotoxiques (T CD8+) reconnaissent les peptides présentés par les molécules de classe I du CMH situées à la surface de toutes les cellules nucléées de l’organisme. Seules les cellules infectées peuvent présenter les peptides issus de l’agent infectieux sur ces molécules du CMH de classe I. Ces lymphocytes T CD8+ sont ainsi susceptibles de détruire in vivo les cellules infectées par des virus ou des bactéries à développement intracellulaire. Leur réponse aux antigènes viraux et leur potentiel cytolytique sont stimulés par les T CD4+ (cytotoxicité T dépendante).

Les lymphocytes B comportent des immunoglobulines de surface, capables de distinguer les antigènes infectieux. Après internalisation de ces antigènes, ces lymphocytes B expriment à leur surface un peptide antigénique associé au CMH II. Les lymphocytes T CD4+ reconnaissent ces structures antigéniques présentées à la surface de ces lymphocytes B et favorisent la sélection clonale et la conversion de lymphocytes B producteurs d’IgM en lymphocytes producteurs d’IgG ou IgA.
Ces lymphocytes B peuvent se différencier en plasmocytes produisant et sécrétant des anticorps (IgM au début surtout) ; un processus de « maturation d’affinité » aboutit à la production d’anticorps IgG ou IgA. Cette propriété sera conservée dans les cellules B mémoires. Celles-ci permettront, à l’occasion d’un nouveau contact (vaccinal ou avec l’agent infectieux naturel), une réponse secondaire plus rapide, plus adaptée et plus efficace, sous forme d’IgG ou d’IgA.

La réponse anamnestique

La vaccination repose sur la mémoire immunitaire. Lors de la première inoculation d’un antigène, les cellules effectrices T apparaissent et leur nombre croît rapidement : ce sont des cellules ayant une durée de vie courte (quelques jours) dont la population est maximale au bout d’une semaine et disparaît en deux à six semaines. Elles laissent la place à des cellules T mémoires dont le nombre est maximal deux à six semaines après l’inoculation et se réduit ensuite très lentement. Elles restent généralement détectables pendant plusieurs années. Elles circulent dans l’organisme et colonisent la plupart des organes lymphoïdes, notamment le thymus.

La réponse humorale apparaît lentement (deux à plusieurs semaines). Elle est peu protectrice au début, étant principalement médiée par des IgM de faible affinité. Le nombre des cellules B mémoires est maximal au bout de dix à quinze semaines et diminue lentement : certaines sont détectées plus d’un an et demi après l’inoculation.

Les cellules B mémoires sont le support de la réponse anamnestique en anticorps. Lors d’un nouveau contact avec l’agent infectieux ou certains de ses antigènes, les cellules B sont rapidement réactivées (ainsi que les cellules T mémoires, qui participent également à la réactivation de la réponse immunitaire en anticorps). Cela permet alors un délai de réponse plus court ; les anticorps augmentent plus vite, atteignant des titres plus élevés : ce sont des IgG et des IgA de même spécificité, mais d’affinité d’emblée maximale et à haut pouvoir protecteur.

La mémoire immunitaire T intervient également pour les mycobactéries : elle favorise une réaction anticipée et intense (phénomène dit « allergique » de Koch) observée lors d’une seconde inoculation d’une mycobactérie. C’est le principe de l’intradermoréaction à la tuberculine, qui permet de détecter la tuberculose latente, mais qui peut être positive aussi après la vaccination par BCG. Les cellules T CD4 et CD8 mémoires donnent très rapidement naissance à des taux élevés de nouvelles cellules effectrices (cytotoxiques) et lymphocytes T helper.

Ainsi, par la vaccination, on cherche à « avertir » l’individu, à lui permettre une mise en place plus rapide de moyens de défense spécifiques (anticorps spécifiques, réactions cellulaires adaptées) afin d’éviter le développement de l’infection et de le protéger.

Pour en savoir plus

• De Franco A., Robertson M., Locksley R.M. Immunité : la réponse immunitaire dans les maladies infectieuses et inflammatoires. De Boeck éditeur, 2009.
• Sallusto F., Lanzavecchia A., Araki K., Rafi H. From vaccines to memory and back. Immunity 2010; vol. 33: 451-462.
• Revillard J.-P. Immunologie. De Boeck éditeur, 2001.