Myofasciite à macrophages

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L’aluminium

Les adjuvants vaccinaux sont indispensables à l’efficacité de très nombreux vaccins. Ils sont utilisés pour augmenter la réponse immunitaire contre l’antigène microbien contenu dans la plupart des vaccins autres que les vaccins vivants. Les sels d’aluminium sont les adjuvants les plus utilisés dans le monde avec un recul d’utilisation de quatre-vingt-dix ans et des centaines de millions de doses injectées.

L’aluminium n’est pas un composant minéral de l’organisme humain et sa présence est toujours d’origine exogène. L’exposition à l’aluminium provient essentiellement des aliments, de l’eau, de médicaments tels que certains pansements gastriques et médicaments anti-acides, des onguents, des anti-perspirants, des adjuvants vaccinaux aluminiques et parfois d’une exposition accidentelle ou professionnelle. La neurotoxicité de l’aluminium n’a été décrite que pour des intoxications massives aiguës ou des consommations chroniques à des doses élevées, ainsi que chez les dialysés ou les prématurés nourris par alimentation parentérale.

Il n’existe à ce jour aucune preuve de toxicité neurologique imputable à l’aluminium issu de l’alimentation ou des adjuvants.

Les apports totaux (non professionnels) sont estimés à 3-15 mg/jour. Chez les sujets sains, on retrouve de l’aluminium dans de nombreux tissus (os, poumon, foie) ainsi que dans le cerveau [190 ng/g (20-400 ng/g)]. La dose d’aluminium maximum contenue dans les vaccins utilisés en France chez le nourrisson est de 0,82 mg, inférieure à la limite supérieure de 1,25 mg figurant dans la monographie des vaccins de la Pharmacopée européenne (1).

La dose d’aluminium administrable par voie intraveineuse sans toxicité documentée est comprise entre 1 et 2 mg (2).

Myofasciite à macrophage et aluminium

Recherche française

Une équipe de recherche française du centre de référence des maladies neuromusculaires du CHU de Créteil a émis, en 1998, l’hypothèse d’une responsabilité de l’aluminium utilisé comme adjuvant vaccinal dans l’apparition d’une nouvelle entité nosologique appelée « myofasciite à macrophages (MFM) » (3). Cette appellation recouvre, en fait, deux entités distinctes qu’il convient de bien distinguer :

  • La MFM, entité histologique, est caractérisée par une lésion inflammatoire localisée au point d’injection vaccinal (le plus souvent muscle deltoïde). Des études microscopiques et des microanalyses ont mis en évidence des cristaux d’aluminium de façon très localisée au niveau des macrophages de la lésion. Des macrophages, recrutés dans le muscle, phagocytent l’hydroxyde d’aluminium et peuvent persister sur le site de la vaccination pendant plusieurs mois, voire plusieurs années. L’association entre cette lésion et l’aluminium contenu dans les vaccins, mise en évidence par cette équipe de recherche, ne fait aucun doute et fait l’objet d’un consensus des organismes scientifiques nationaux ou internationaux concernés. Elle est ainsi considérée comme une cicatrice ou un tatouage vaccinal (4, 5).
  • La MFM maladie : La même équipe considère que cette entité histologique peut être associée à des signes cliniques, tels que myalgies, arthralgies, fatigue persistante et troubles cognitifs, regroupés dans le syndrome de fatigue chronique (MFM-maladie) (6). Elle affirme que, pour certaines personnes génétiquement prédisposées, les macrophages ayant phagocyté l’aluminium vaccinal ne seraient pas capables de l’assimiler et des nanoparticules migreraient dans le cerveau où leur dépôt serait à l’origine de la symptomatologie (7, 8).

Plusieurs éléments doivent être pris en compte pour évaluer la pertinence de cette hypothèse.

  • D’une part, dans la mesure où une biopsie musculaire n’est pratiquée que chez des patients symptomatiques, il est attendu d’identifier des signes chez tous les patients porteurs de la lésion histologique MFM.
  • D’autre part, l’étude cas-témoins menée par l’Afssaps en 2002 n’a pas permis de conclure à une association entre la lésion histologique et l’existence d’un syndrome clinique spécifique, ce qui a amené le comité scientifique de l’Afssaps à conclure en mai 2004 qu’ « aucun syndrome clinique spécifique n’est retrouvé associé à la vaccination avec des vaccins contenant un adjuvant aluminique » (9, 10).

À noter que le biais d’indication lié à la médiatisation de ce signal rend aujourd’hui impossible toute nouvelle étude épidémiologique en France. En effet, les patients ayant été préalablement vaccinés par des vaccins contenant de l’aluminium et présentant des symptômes évocateurs de « MFM-maladie » sont maintenant plus souvent biopsiés que les patients sans antécédents récents de vaccination présentant les mêmes symptômes. Une étude épidémiologique conclurait à tort à une association entre la vaccination et la survenue de ces symptômes.

L’équipe française a donc poursuivi ses recherches en s’orientant principalement vers deux hypothèses : l’existence d’un terrain génétique particulier chez les patients qu’elle considère atteints d’une « MFM-maladie », d’une part (11), et la migration de l’aluminium vaccinal dans le cerveau, d’autre part (7).

Concernant le premier point, cette équipe a récemment fait état de résultats en faveur de l’existence d’une susceptibilité génétique chez les patients qu’elle considère atteints d’une MFM-maladie. Cette susceptibilité affecterait le processus normal de lyse intraphagocytaire des macrophages. Cependant, ces résultats n’ont fait l‘objet d’aucune publication scientifique. Par ailleurs, si cette hypothèse était avérée, elle pourrait correspondre à l’existence, chez certains patients porteurs de variants génétiques, d’une prédisposition au syndrome de fatigue chronique (MCM-maladie) mais sans lien démontré avec l’aluminium. Cette étude n’apporte pas d’éléments de preuve additionnels sur la relation supposée entre longue persistance d’aluminium vaccinal dans le muscle et survenue d’une pathologie.

Concernant le second point, l’équipe a mené plusieurs études expérimentales étudiant la possibilité de migration de l’aluminium vaccinal dans le cerveau chez la souris (12, 13).

L’étude la plus récente, publiée dans la revue Toxicology, montre de manière surprenante qu’après injection intramusculaire chez la souris, de l’aluminium est retrouvé dans le cerveau pour des concentrations faibles d’aluminium (200 microgrammes) mais pas pour des concentrations plus élevées (400 ou 800 microgrammes) (14). Cette étude a fait l’objet de critiques relatives à plusieurs problèmes méthodologiques dont l’interprétation des tests comportementaux utilisés et la quantité d’aluminium très supérieure à celle administrée chez l’homme, et dans un intervalle de temps entre les injections intramusculaires beaucoup plus faible que dans la réalité du calendrier vaccinal chez l’enfant (15).

Recherche internationale

Aucune autre équipe, indépendante de l’équipe française, n’a publié de résultats expérimentaux qui viendraient conforter les conclusions de l’équipe française ces vingt dernières années. Par ailleurs, en dehors des articles de l’équipe française, aucune série de MFM de l’adulte n’est retrouvée dans la littérature internationale, en dehors de quelques cas sporadiques.

Un immunologiste israélien défend l’idée que la MFM serait une manifestation d’un syndrome plus large qu’il a nommé Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome Induced by Adjuvants (ASIA) qui inclurait également le syndrome de la guerre du Golfe, les troubles induits par les implants de silicone et certaines réactions post-vaccinales (16). Cette hypothèse a été récemment fortement remise en cause par une équipe de chercheurs danois et australiens, à partir d’une analyse de la littérature scientifique (17).

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a soumis à plusieurs reprises les données disponibles à son groupe d’expert sur la sécurité du vaccin, qui a invariablement conclu à l’absence de données permettant de conclure à l’association entre l’administration de vaccins contenant des adjuvants aluminiques et la survenue d’une maladie (18).

Position des institutions scientifiques en France

L’alerte lancée par l’équipe du Professeur Gherardi en 1998 a fait l’objet d’un suivi et d’une analyse régulière par les autorités de santé et les institutions nationales et internationales. L’Académie de médecine en 2012, le Haut Conseil de la santé publique en 2013, puis l’Académie de pharmacie en mars 2016, ont publié des rapports sur les adjuvants et les vaccins (19, 20, 21).

Ces trois institutions ont conclu qu’il n’existait pas de lien de causalité entre les signes cliniques et la présence d’aluminium dans les vaccins.

Pour l’Académie de médecine, « aucune preuve de toxicité neurologique imputable à l’aluminium de l’alimentation ou des vaccins n’a pu encore être fournie à ce jour ».

Pour le Haut Conseil de la santé publique, « le lien entre la vaccination et la présence dans les muscles de granulomes contenant de l’aluminium est reconnu mais aucune étude dans la littérature ne permet d’affirmer le lien de causalité entre les signes cliniques rapportées et la présence de granulomes contenant de l’aluminium ». « Les récents travaux chez la souris dans des conditions expérimentales non transposables à l’homme et à la vaccination, apportent des éléments éclairant le mode de transport de l’aluminium dans divers organes dont le cerveau sans apporter d’éléments démontrant sa nocivité ni de lien entre une éventuelle présence cérébrale et les manifestations cliniques de la MFM ».

Enfin, l’Académie de pharmacie « constate que, même si certaines manifestations cliniques sévères ont pu être associées à des injections vaccinales, aucun lien de causalité n’a pu être établi à ce jour avec les adjuvants, d’autant que ces manifestations paraissent limitées dans le temps (…) et dans l’espace (…). »

Ces différentes institutions ont convenu de la nécessité de poursuivre les recherches quant au devenir de l’aluminium vaccinal.

Pharmacovigilance

Il est important de noter que, en dehors de quelques cas sporadiques décrits à l’étranger, aucune série de MFM de l’adulte n’est retrouvée dans la littérature internationale. La quasi-totalité des cas étiquetés « MFM-maladie » a été diagnostiquée en France.

Entre 2002 et 2017 (au 15 septembre), le centre régional de pharmacovigilance (CRPV) en charge de ce dossier a reçu 515 notifications de MFM-maladie.

Un premier pic de déclaration a été observé entre 2002 et 2004 et correspondait à des cas survenus principalement au milieu des années 1990, lors de la campagne de vaccination contre le virus de l’hépatite B.

Un second pic observé en 2013 correspond à des déclarations en provenance du centre de référence des maladies neuromusculaires du CHU de Créteil. Une vingtaine de cas ont été déclarés entre le 1er janvier 2015 et le 15 septembre 2017 mais pour tous, le début des signes cliniques est antérieur à cette période.

Pharmacovigilance chez les enfants

Depuis 2002, aucun cas déclaré n’est survenu chez des enfants de moins de 2 ans. Un seul cas était âgé de moins de 10 ans (8 ans) (données ANSM).

Dans la série de 457 cas publiés par l’équipe française, la moyenne d’âge des cas était de 45 ans.

Le rapport de l’Académie nationale de pharmacie de 2016 fait état de 35 cas de MFM pédiatriques publiés au niveau mondial, dont la plupart avec un délai entre l’injection vaccinale et la biopsie inférieure à dix-huit mois. Ce délai est celui proposé par l’équipe française pour valider le lien entre lésion histologique et manifestations cliniques type MFM-maladie.

De même, l’analyse publiée par le HCSP fait état de 33 cas publiés chez des enfants présentant une symptomatologie neuromusculaire et une lésion de type MFM à la biopsie. Dans la très grande majorité des cas, soit une étiologie expliquant la maladie a pu être secondairement identifiée (souvent une maladie génétique), soit la symptomatologie a régressé.

Ceci est conforme au constat que malgré le fait que plus de 100 millions de nourrissons sont vaccinés chaque année à travers le monde avec des vaccins contenant des sels d’aluminium, aucun signal n’a émergé chez l’enfant, malgré la médiatisation de l’hypothèse avancée par l’équipe française de l’existence de la MFM.

La problématique de la MFM n’est donc pas une problématique du nourrisson.

Conclusion

L’hypothèse d’une entité clinique due, chez de très rares sujets, à une moindre capacité à éliminer l’aluminium conduisant à sa migration dans le cerveau ne peut être, à ce jour, totalement écartée. Cependant, les quelques données expérimentales produites par une seule équipe au monde et ses collaborateurs internationaux ne permettent pas à ce jour de confirmer cette hypothèse.

En tout état de cause, même dans l’hypothèse où l’existence de la MFM maladie serait un jour confirmée, son caractère exceptionnel ne conduirait pas à remettre en cause la balance bénéfices-risques des vaccins contenant de l’aluminium dans leurs conditions habituelles d’administration conformément au calendrier vaccinal. Ceci est particulièrement vrai pour le nourrisson, pour lequel la suspicion de l’existence de cette entité ne porte que sur quelques enfants, au regard de la centaine de millions de nourrissons vaccinés chaque année à travers le monde.

Bibliographie

  1. Institut de veille sanitaire (InVS), Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa), Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps). Évaluation des risques sanitaires liés à l’exposition de la population française à l’aluminium. Eaux, aliments, produits de santé. Saint-Maurice : InVS ; 2003.
  2. Food and Drug Administration. Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition. Code of Federal Regulations, 2012 : 21; 4, Sec. 201.323.
  3. Gherardi R.K., Coquet M., Cherin P., Authier F.J., Laforet P., Belec L., et al. Macrophagic myofasciitis: an emerging entity. Groupe d’études et recherche sur les maladies musculaires acquises et dysimmunitaires (GERMMAD) de l'Association française contre les myopathies (AFM). Lancet, 1998 ; 352(9125) : p. 347-352.
  4. Mrak R.E. Muscle granulomas following intramuscular injection. Muscle Nerve, 1982 ; 5 : p. 637-639.
  5. Gherardi R.K., Coquet M., Cherin P., Belec L., Moretto P., Dreyfus P.A., et al. Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain, 2001; 124(Pt 9) : p. 1821-1831.
  6. Authier F.J., Sauvat S., Champey J., Drogou I., Coquet M., Gherardi R.K. Chronic fatigue syndrome in patients with macrophagic myofasciitis. Arthritis & Rheumatology 2003 ; 48(2) : p. 569-570.
  7. Couette M., Boisse M.F., Maison P., Brugieres P., Cesaro P., Chevalier X., et al. Long-term persistence of vaccine-derived aluminum hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction. Journal of Inorganic Biochemestry, 2009 ; 103(11) : p. 1571-1578.
  8. Passeri E., Villa C., Couette M., Itti E., Brugieres P., Cesaro P., et al. Long-term follow up of cognitive dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis. Journal of Inorganic Biochemestry, 2011 ; 105(11) : p. 1457-1463.
  9. Organisation mondiale de la santé. Sécurité des vaccins. Comité consultatif pour la sécurité des vaccins. Relevé Epidémiologique Hebdomadaire 1999 ; (74) 41 : p. 337-340.
  10. Organisation mondiale de la santé. Sécurité des vaccins. Comité consultatif pour la sécurité des vaccins. Relevé Epidémiologique Hebdomadaire 2004 ; (79) 3 : 20.
  11. Authier F.J., Sauvat S., Christov C., Chariot P., Raisbeck G., Poron M.F., et al. AlOH3-adjuvanted vaccine-induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background. Neuromuscular Disorders 2006 ; 16(5) : p. 347-352.
  12. Khan Z., Tillement O., Cadusseau J., Gherardi RK. Nanoparticule neurodelivery depends on MCP- 1 driven Trojan horse mechanism. Communication to the American Academy of Neurology. Hawaii, april 2011.
  13. Han Z., Combadière C., Authier F.-J., Itier V., Lux F., Exley C., et al. Slow CCL2-dependent translocation of biopersistent particles from muscle to brain. BMC Medicine, 2013 Apr 4 ; 11(1) : 99.
  14. Crépeaux G., Eidi H., David M.O., Baba-Amer Y., Tzavara E., Giros B., et al. Non-linear dose-response of aluminium hydroxide adjuvant particles: Selective low dose neurotoxicity. Toxicology, 2017 Jan 15 ; 375 : p. 48-57.
  15. Hawkes D., Benhamu J. Questions about methodological and ethical quality of a vaccine adjuvant critical paper. Toxicology, 2017 ; 389 : p. 53-54.
  16. Shoenfeld Y., Agmon-Levin N. ‘ASIA’-Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Journal of Autoimmunity, 2011 ; 36(1) : p. 4-8.
  17. Ameratunga R., Gillis D., Gold M., Linneberg A., Elwood J.M. Evidence Refuting the Existence of Autoimmune/Autoinflammatory Syndrome Induced by Adjuvants (ASIA). The Journal of Allergy and Clinical Immunology : In Practice, 2017 ; 5(6) : p. 1551-1555.
  18. Organisation mondiale de la santé (OMS). Sécurité mondiale des vaccins. Adjuvants [page web].
  19. Académie nationale de médecine. Les adjuvants vaccinaux : quelle actualité en 2012 ? Bulletin de l’Académie Nationale de Médecine, 2012 ; 196 n° 6 : p. 1177-1181.
  20. Haut Conseil de la santé publique (HCSP). Aluminium et vaccins [rapport] ? Paris : HCSP ; 11 juillet 2013.
  21. Académie nationale de pharmacie. Les adjuvants aluminiques : le point en 2016 [rapport]. Paris : Académie nationale de pharmacie ; 2016.

Pour en savoir plus

Organisation mondiale de la santé (OMS). Sécurité mondiale des vaccins.

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