Variole du singe (Monkeypox)

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Depuis le mois de mai 2022, des cas de variole du singe (ou Monkeypox), sans lien direct avec un voyage en Afrique du Centre ou de l’Ouest et sans contact avec des personnes de retour de voyage, ont été signalés dans plusieurs pays d’Europe, dont la France et dans le monde.

Au 29 novembre 2022, ce sont 4 109 cas qui ont été rapportés en France, dont la grande majorité en métropole.

Deux vaccins sont disponibles en France, l’Imvanex® et le Jynneos® du laboratoire Bavarian Nordic.

Le vaccin Imvanex® qui avait déjà une Autorisation de Mise sur la Marché (AMM) depuis 2013 dans la prévention contre la variole chez les adultes a également obtenu depuis le 25 juillet 2022 une AMM dans la prévention contre la variole du singe.

Le vaccin Jynneos® a obtenu une AMM aux Etats-Unis depuis 2019 à la fois dans la prévention de la variole et de la variole du singe et a reçu une autorisation d’importation en France.

Au 29 novembre 2022,  plus de 170 000 doses de vaccin ont été administrées en France. 

Pour contrôler l’épidémie de variole du singe, il est important d’associer le repérage et l’ isolement rapide des cas, les gestes de prévention et la vaccination.

Un dispositif d’écoute « Monkeypox info service » permet de répondre aux questions sur la variole du singe : la ligne téléphonique est accessible tous les jours de 8h à 23h, au numéro vert 0 801 90 80 69 (appel et services gratuits, anonyme et confidentiel).

La variole du singe est une maladie infectieuse due à un orthopoxvirus. Cette maladie zoonotique est habituellement transmise à l’Homme dans les zones forestières d’Afrique du Centre et de l’Ouest par des rongeurs sauvages ou des primates : une transmission interhumaine est également possible, en particulier au sein du foyer familial ou en milieu de soins.

Depuis mi-mai 2022, plusieurs foyers de contamination de variole du singe ont été détectés d’abord au Royaume-Uni, puis dans d’autres pays d’Europe dont en France, puis très rapidement sur d’autres continents.

Le virus de la variole du singe peut être transmis par contact direct avec les lésions cutanées ou les muqueuses d’une personne malade, ainsi que par les gouttelettes (salive, éternuements, postillons…). Les rapports sexuels, avec ou sans pénétration, réunissent ces conditions pour une contamination. Avoir plusieurs partenaires augmente le risque d’être exposé au virus.

La contamination peut aussi avoir lieu au contact de l’environnement du malade (literie, vêtements, vaisselle, linge de bain…). Il est donc important que les malades respectent un isolement pendant toute la durée de la maladie (jusqu’à disparition des dernières croûtes, le plus souvent au bout de 3 semaines).

La prévention repose sur le respect des mesures de prévention, l’isolement des malades et la vaccination  des sujets contacts en post exposition et des sujets à très haut risque tels que définis par le Ministère en charge de la santé.

Le vaccin contre Variole du singe (Monkeypox)

Clinique

Après une période d’incubation pouvant aller de 5 à 21 jours, l’infection débute en général par de la fièvre, des céphalées, des myalgies et une asthénie. Des adénopathies sous-maxillaires, cervicales et/ou inguinales volumineuses sont retrouvées pour la variole du singe (contrairement à la variole).

La personne est contagieuse dès l’apparition des premiers symptômes.

Dans les 1 à 3 jours (parfois plus) suivant l’apparition de la fièvre, le patient développe une éruption cutanée sous forme de vésicules remplies de liquide qui évoluent vers le dessèchement, la formation de croutes puis la cicatrisation. Le nombre de vésicules ou lésions peut être très variable. L’atteinte cutanée survient en une seule poussée, contrairement à la varicelle. Le prurit et les douleurs sont fréquentes. Les bulles se concentrent sur la région ano-génitale mais aussi sur le visage, les paumes des mains, les plantes des pieds et les membres. Les muqueuses buccales et ano-génitales peuvent aussi être atteintes.

Lorsque les lésions sont cicatrisées et que les croûtes tombent, les personnes ne sont plus contagieuses.

La maladie guérit le plus souvent spontanément, au bout de 2 à 4 semaines. Quelques décès ont été signalés en Europe et dans le Monde.

Le 21 octobre 2022, l'EMA a également rapporté certains cas de "Monkeypox oculaires", des patients atteints de la variole du singe et présentant de graves complications oculaires. 

Le CDC a publié le 26 octobre 2022 une étude sur les manifestations sévères de la variole du singe, obervées chez les personnes immunodéprimées. Entre août et octobre 2022, le CDC a analysé le cas de 57 patients hospitalisés présentant des manifestations graves de la variole du singe, dont la plupart étaient des hommes noirs atteints du SIDA. Des retards ont été observés dans l'initiation des thérapies dirigées contre le Monkeypox. Douze patients sont décédés, et le Monkeypox était une cause de décès ou un facteur contributif chez cinq patients à ce jour, et plusieurs autres décès font encore l'objet d'une enquête.

En France, la majorité des cas recensés à ce jour sont des adultes de sexe masculin. Une description clinique des cas investigués en France est disponible dans les points de situation de Santé publique France. 

Tout cas suspect doit bénéficier d'une consultation médicale ; le diagnostic est avant tout clinique.

En cas de doute, un test diagnostique (PCR) peut être fait. Le prélèvement est réalisé par ordre de priorité au niveau d’une lésion muqueuse, cutanée ou de la sphère oro-pharyngée. Le test est gratuit. La conduite à tenir est présentée dans le DGS-Urgent du 8 juillet 2022.

Un traitement par Tecovirimat®, qui a reçu une AMM européenne, est disponible en France dans les centres spécialisés.

La déclaration de la maladie est obligatoire. Un nouveau modèle du certificat de déclaration a été fixé par un arrêté du 25 août 2022. Il est disponible sur le site de Santé Publique France, avec la définition de cas, la nouvelle conduite à tenir et la notice d’aide au remplissage de la fiche de déclaration.

L’ensemble de la conduite à tenir a été formalisée par le ministère de la santé dans une fiche disponible sur le site du ministère.

Epidémiologie

En France, les orthopoxviroses  dont font partie la variole du singe font l’objet d’une surveillance continue par ce dispositif de déclaration obligatoire.

Des points de situation sont régulièrement mis à jour et disponibles sur le site de Santé publique France .

Actuellement, en France, plus de 95 % des cas pour lesquels l'orientation sexuelle est renseignée sont survenus chez des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH). Parmi les cas pour lesquels l'information est disponible, 71 % déclarent avoir eu plusieurs partenaires sexuels dans les 3 semaines avant l'apparition des symptômes.

Le CDC a publié le 11 novembre 2022 les résultats d'une étude épidémiologique menée aux Etats-Unis, relayant que 70% des personnes contaminées par le Monkeypox concernaient des relations HSH, et que les contaminations différaient en fonction des origines ethniques. 

Recommandations générales

1. En post exposition 

Pour faire face à l’apparition de premiers cas de variole du singe en France, la Haute Autorité de santé a recommandé le 20 mai 2022 une vaccination réactive post-exposition des personnes en contact avec une personne infectée.

2.  En vaccination préventive 

Le 8 juillet 2022, suite à l’avis de la HAS, la DGS indique que la vaccination, en post-exposition, est élargie à titre préventif aux groupes les plus exposés au virus :

  • Les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), ayant des partenaires sexuels multiples ;
  • Les personnes trans ayant des partenaires sexuels multiples ;
  • Les travailleurs du sexe ;
  • Les professionnels des lieux de consommation sexuelle, quel que soit le statut de ces lieux.

Le 11 octobre 2022, la HAS a complété ses recommandations :

  • Femmes vivant avec un homme ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) : la vaccination en préexposition doit leur être proposée notamment les femmes partenaires occasionnelles ou partageant le même lieu de vie que des personnes à très haut risque d’exposition au virus (HSH et personnes trans rapportant des partenaires sexuels multiples, personnes en situation de prostitution, professionnels de lieux de consommation sexuelle, quel que soit le statut de ces lieux).
  • Personnes qui ont déjà été infectées par le virus :  la HAS rappelle que l’immunité naturelle conférée par l’infection rend inutile leur vaccination.
  • De même, si l’infection est survenue après l’administration de la première dose, l’administration d’une deuxième dose n’est pas nécessaire.

Recommandations professionnelles

 La HAS ne recommande pas, à ce stade, la vaccination en pré-exposition des professionnels de santé prenant en charge les personnes malades, les mesures d’hygiène habituelles et le port d’équipement de protection individuelle rendant le risque de contamination très faible. Néanmoins la vaccination pourra être envisagée au cas par cas, selon l’exposition, l’existence de facteurs de risque individuels ou à la demande.

Situations particulières

Population pédiatrique et mineurs : la sécurité et l’efficacité d’Imvanex®/Jynneos® chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Pour les enfants identifiés comme contacts à risque, la HAS recommande que la vaccination des mineurs soit envisagée au cas par cas, lorsqu’elles entrent dans les cibles vaccinales (personnes mineures prises en charge dans les CEGIDD notamment). La vaccination doit avoir lieu dans le cadre d’une décision médicale partagée et après une évaluation stricte des bénéfices et des risques, réalisée par un spécialiste, en prenant en compte les dispositions existantes sur les droits des mineurs concernant les décisions relatives à leur santé et le recueil du consentement parental qui n'est pas obligatoire (articles L.1111-2 et articles suivants du code de santé publique).

Sujets de 65 ans et plus : il n’y a pas de contre-indication particulière à la vaccination, même si le faible nombre de sujets âgés entre 65 à 80 ans (n=42) ayant reçu au moins une dose de Imvanex®/Jynneos® dans les essais cliniques, ne permet pas de déterminer si leur réponse immunitaire est différente de celle des sujets jeunes.

Personnes immunodéprimées 

  • Patients infectés par le VIH : la Société Française de Lutte contre le Sida a émis un avis le 3 août 2022 sur la vaccination des patients infectés par le VIH en fonction de leur taux de CD4. Des données ont été obtenues chez des patients infectés par le VIH avec une numération des lymphocytes CD4 ≥100/μl et ≤750/μl. Une réponse immunitaire plus faible a été observée chez les patients infectés par le VIH par rapport aux sujets sains.
  • Autres personnes immunodéprimées : aucune donnée n’est disponible concernant la réponse immunitaire vis-à-vis d’Imvanex®/Jynneos®  chez les autres personnes immunodéprimées.

Les sujets immunodéprimés doivent recevoir trois doses du vaccin : une vaccination antérieure par un autre vaccin contre la variole ne modifie pas les recommandations dans cette population, à savoir 3 doses du vaccin d’Imvanex®/Jynneos®.

Femmes enceintes/allaitantes : les données étant limitées, la HAS indique qu’il est préférable d’éviter de vacciner les femmes enceintes ou allaitantes, sauf s’il est estimé que le bénéfice individuel potentiel est supérieur au risque potentiel, et, le cas échéant, d’utiliser un vaccin de 3ème génération MVA-BN (Imvanex®/Jynneos®).

 Impact sur la fertilité : les études de reprotoxicité chez l’animal n’ont pas révélé d’impact sur la fertilité.

Schéma vaccinal

Deux vaccins sont disponibles en France, l’Imvanex® et le Jynneos® du laboratoire Bavarian Nordic.

Ce sont des vaccins de 3ème génération (voir rubrique « Noms commerciaux »)

Le schéma vaccinal de primovaccination comprend deux doses de 0,5 ml administrées par voie sous-cutanée avec un intervalle d’au moins 28 jours entre les deux doses. 

Le Ministère de la santé  et de la prévention, conformément à l’avis de la HAS, recommande d’allonger l’espacement entre les 2 doses pour les personnes non-immunodéprimés afin de garantir au plus grand nombre de personnes à risque l’accès à la vaccination. Le délai optimal pour administrer la seconde est de 28 à 35 jours après la 1re.

Les patients, dont la 2nde dose serait évaluée comme prioritaire par un médecin pour des raisons de santé (personnes immunodéprimées, et notamment les patients vivant avec le VIH avec un taux de CD4 inférieur à 500/mm3), d’un traitement ou d’une exposition particulièrement à risque (travailleurs du sexe notamment) doivent pouvoir bénéficier des rendez-vous pour la 2nde dose (voire la 3ème dose pour les personnes immunodéprimées, et notamment les patients vivant avec le VIH, avec un taux de CD4 inférieur à 200/mm3).

Pour les personnes ayant bénéficié d’une vaccination antivariolique avec un vaccin de première génération avant 1980, une seule dose est suffisante (sauf pour les immunodéprimés qui reçoivent trois doses).

Les caractéristiques des deux vaccins disponibles permettent leur interchangeabilité : la seconde dose peut ainsi se faire avec un vaccin différent de la première.

Administration simultanée avec d’autres vaccins

La Has a indiqué le 12 octobre que les vaccins contre le Monkeypox peuvent être administrés en même temps que les autres vaccins du calendrier vaccinal, y compris les vaccins Covid-19. En cas d’administration non-simultanée, un délai de 4 semaines doit être respecté uniquement avec les vaccins vivants atténués viraux (ROR, varicelle, zona, fièvre jaune).

L’administration simultanée d’Imvanex®/Jynneos® et d’immunoglobulines n’a pas été étudiée et doit être évitée.

Immunogénicité

Plusieurs essais cliniques d’immunogénicité, décrits chez des sujets vaccinés ou non contre la variole, sont explicités dans la fiche publiée par l’ANSM. La vaccination protège efficacement les personnes vaccinées à partir de deux semaines après la 2ème dose. Pour les personnes ayant déjà été vaccinées contre la variole auparavant, la protection se fait à partir de 7 jours après la dose de rappel. 

 Efficacité

Les données d’efficacité vaccinale, repris dans la fiche de l’ANSM,  sont issues d’études du virus Monkeypox chez les macaques cynomolgus. Les vaccins Imvanex®/Jynneos® (3ème génération) ont bien induit une réponse immunitaire et une efficacité protectrice comparables à celles conférées par les vaccins antivarioliques antérieurs de 1ère et 2ème générations et une protection contre la forme sévère après une inoculation létale de virus Monkeypox.

Il a été démontré dans le passé que la vaccination antivariolique de 1ère et 2ème générations présentait une efficacité de 85% pour la prévention de l’infection à virus Monkeypox.

Le CDC a montré le 7 octobre que chez les hommes âgés de 18 à 49 ans éligibles pour la vaccination par Jynneos®, l'incidence du Monkeypox était 14 fois plus élevée chez les hommes non vaccinés que chez ceux qui avaient reçu une première dose de vaccin 14 jours ou plus auparavant.

  • Le vaccin Imvanex® a obtenu une Autorisation de Mise sur la Marché (AMM) Européenne sous circonstances exceptionnelles le 31 juillet 2013 dans l’indication de l’immunisation active contre la variole chez les adultes. Ce vaccin a bénéficié en mai 2022, par arrêté, d’une indication dans la prévention spécifique contre l’infection au Monkeypox virus. Ses caractéristiques sont décrites dans le RCP. Depuis le 25 juillet 2022, ce vaccin a également obtenu une AMM dans la prévention contre la variole du singe. 
  • Le vaccin Jynneos® a obtenu une AMM aux Etats-Unis depuis le 24 septembre 2019 à la fois dans la prévention de la variole et de la variole du singe. Ce vaccin a bénéficié en mai 2022, par arrêté, d’une autorisation d’importation et d’une indication dans la prévention spécifique contre l’infection au Monkeypox. Ses caractéristiques sont décrites sur le site de la Food & Drug administration (FDA) (en anglais).

Ces 2 vaccins sont fabriqués par la firme Bavarian Nordic localisée au Danemark et sont très semblables en termes d’efficacité et de profil de tolérance.

Ces vaccins de 3ème génération sont des vaccins vivants issus de la souche virale hautement atténuéemodified vaccinia Ankara virus de Bavarian Nordic (MVA-BN). Ils présentent l’avantage d’être non réplicatifs (c’est-à-dire qu’ils ne peuvent pas se multiplier dans l’organisme humain), contrairement aux vaccins de 1ère génération et de 2ème génération. Les vaccins de 1ère génération ne sont d’ailleurs plus utilisés en population générale depuis 1984 , du fait de l’éradication de la variole. Le vaccin de 2ème génération n’a jamais été utilisé pour des vaccinations en population générale.

Nom commercial*

Imvanex®

Maladies
concernées

Variole du singe (Monkeypox)

Type de vaccin Vivant atténué non réplicatif
Pour qui ? Personnes ayant été en contact avec une personne infectée ; personnes à très haut risque de contamination ; au cas par cas pour les professionnels de santé
Remboursement** Non documenté
Nom commercial*

Jynneos®

Maladies
concernées

Variole du singe (Monkeypox)

Type de vaccin Vivant atténué non réplicatif
Pour qui ? Personnes ayant été en contact avec une personne infectée ; personnes à très haut risque de contamination ; au cas par cas pour les professionnels de santé
Remboursement** Non documenté
Nom
commercial*
Maladies
concernées
Type
de vaccin
Pour qui ? Remboursement

Imvanex®

Variole du singe (Monkeypox)

Vivant atténué non réplicatif Personnes ayant été en contact avec une personne infectée ; personnes à très haut risque de contamination ; au cas par cas pour les professionnels de santé Non documenté

Jynneos®

Variole du singe (Monkeypox)

Vivant atténué non réplicatif Personnes ayant été en contact avec une personne infectée ; personnes à très haut risque de contamination ; au cas par cas pour les professionnels de santé Non documenté

La vaccination avec Imvanex®/Jynneos® ne doit pas être réalisée en cas d’hypersensibilité à l’un des composants du vaccin ou aux résidus présents à l’état de traces (protéines de poulet, benzonase, gentamicine et ciprofloxacine).

Mises en garde spéciales et précaution d’emploi

  • Hypersensibilité : L’apparition de signes précoces d’anaphylaxie ou de réactions anaphylactoïdes après la vaccination doit être étroitement surveillée.
  • Dermatite atopique : Les personnes atteintes de dermatite atopique ont développé davantage de symptômes locaux et généraux après la vaccination
  • Maladie fébrile aigüe sévère : la vaccination doit être différée
  • Ne pas administrer pas voie intravasculaire
  •  Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être induite chez toutes les personnes vaccinées. Une réponse immunitaire plus faible a été observée chez les patients infectés par le VIH.

Un intervalle d’au moins 28 jours entre les 2 doses doit être respecté. En effet, l’administration de 2 doses d'Imvanex®/Jynneos® à 7 jours d’intervalle a induit une réponse immunitaire plus faible et une réactogénicité plus élevée.

Données issues des essais cliniques

Les effets indésirables sont décrits dans la fiche du résumé des caractéristiques des deux produits (RCP) Imvanex® et Jynneos®.

Les effets indésirables les plus fréquemment décrits sont des réactions au site d’injection. La majorité d’entre eux sont d’intensité légère à modérée et disparaissent dans les sept jours sans traitement.

Les autres effets indésirables pouvant survenir sont :

  • douleurs musculaires, douleurs et gonflements au site d’injection, fatigue, maux de tête, nausées : très fréquent (>1 cas / 10 vaccinés)
  • douleurs dans les extrémités, frissons, chaleur au site d’injection, légère fièvre, troubles de l’appétit : fréquent (>1/100, <1/10)
  • éruption cutanée, toux, diarrhée, vomissement, vertiges, raideur musculaire, gonflement au niveau des aisselles, malaise, douleur thoracique : peu fréquent (>1/1000, <1/100)
  • sinusite, grippe, conjonctivite, migraine, vertige, faiblesse musculaire, douleurs dans l’abdomen : rare (>1/10 000, <1/1000).

Effets indésirables d’intérêt particulier 

Personnes atteintes de dermatite atopique 

Lors d’un essai clinique non contrôlé contre placebo ayant comparé la sécurité Imvanex® chez des personnes atteintes de dermatite atopique et chez des sujets sains, les personnes atteintes de dermatite atopique ont présenté un érythème (61%) et un gonflement (52%) au site d’injection à une fréquence plus élevée que chez les sujets sains (49% et 41%, respectivement).

Eruption cutanée 

Imvanex® peut provoquer des éruptions cutanées localisées ou plus étendues. Les éruptions cutanées après vaccination (cas associés observés chez 0,4% des sujets) avec Imvanex®/Jynneos® ont tendance à survenir dans les premiers jours qui suivent la vaccination, sont d’intensité légère à modérée et disparaissent généralement sans séquelles.

Evènements cardiaques 

L'évaluation des événements cardiaques d'intérêt particulier comprenait tous les signes ou symptômes cardiaques, les modifications de l'ECG jugées cliniquement significatives ou l'élévation de la troponine I au-dessus de 2 fois la limite supérieure de la normale. Ils ont été étudiés au cours de 22 essais cliniques (près de 8000 personnes). Aucun de ces événements cardiaques considérés comme ayant un lien de causalité avec la vaccination (6 cas) n'a été jugé comme grave.

Données issues du terrain

L’ANSM a publié les données issues de la surveillance des personnes vaccinées depuis le début de la campagne en France.

Au 1er septembre 2022, 15 déclarations d'évènements indésirables rapportés après une vaccination ont été analysées. Ces évènements sont majoritairement non graves et font partie des effets indésirables connus (réactions locales au site de vaccination et syndromes pseudogrippaux).

La vaccination pourra être réalisée par un médecin ou par un infirmier sur prescription médicale dans les centres de vaccinations désignés par le ministère en charge de la santé, en établissement de santé, dans certains CéGIDD (Centres gratuits d’information, de dépistage et de diagnostic, un pharmacien ou un préparateur en pharmacie dans certaines pharmacies. Les coordonnées de ces centres sont accessibles sur www.sante.fr/monkeypox. Cette liste est alimentée avec les nouveaux centres au fur-et-à mesure de leur ouverture.

Les médecins et les infirmiers retraités, les étudiants en médecine et en soins infirmiers peuvent participer à la campagne vaccinale.

L’ Agence Régionale de Santé d’Ile de France ainsi que d’autres ARS, ont publié sur son site Internet les coordonnées de contact des lieux de vaccination de leur région.

Schéma d’administration d'Imvanex® et de Jynneos®

Le schéma vaccinal de primovaccination comprend deux doses de 0,5 ml administrées par voie sous-cutanée (SC) avec un intervalle d’au moins 28 jours entre les deux doses. Ce délai est porté à plusieurs semaines pour augmenter rapidement le nombre de personnes à risque qui ont débuté leur vaccination.

Les personnes ayant déjà été vaccinées contre la variole reçoivent une dose de rappel de 0,5 mL (sauf les immunodéprimés qui reçoivent trois doses).

En cas d’approvisionnements limités en vaccins, l’ANSM a indiqué le 3 octobre 2022 qu’une utilisation d’Imvanex®/Jynneos® par voie intradermique (ID)  à la posologie de 0,1 mL présentait un rapport bénéfice/risque favorable et pourrait être justifiée. Dans ces circonstances, il est envisageable de proposer la 2ème dose par voie ID aux personnes ayant reçu une première dose par voie SC et qui ont manifesté pas ou peu de symptômes au site d’injection. L’ANSM préconise d’utiliser la voie ID seulement chez les personnes âgées de plus de 18 ans et de ne pas utiliser la voie ID chez les femmes enceintes.

Conditions de stockage et conservation

L’ANSM a mis à jour la note d’information et le protocole d’utilisation concernant la vaccination contre le monkeypox et l’a publiée le 19 septembre .

Notamment les conditions de stockage et de conservation : avec la possibilité de conserver à 2-8°C pendant 56 jours, soit 8 semaines (contre 14 jours précédemment), les flacons de vaccin Imvanex® et Jynneos® qui ont été conservés à -80°C/-50°C ±10°C dans la limite de la date de péremption à -20°C ±5°C.

Compte tenu des résultats des analyses réalisées par les laboratoires de l’ANSM, le lot P00027 du vaccin Imvanex® (s’il a été conservé de -80°C à 10°C) peut être utilisé jusqu’au 31 mars 2024.

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